導語
近十年來，急性髓系白血?。ˋML）的治療已取得較大進步。但與年輕AML取得的治療進展相比，老年AML患者由于存在高齡、合并疾病多、不良染色體核型多、前驅血液系統(tǒng)疾病等不利預后因素，近年來療效并未得到明顯改善。近幾年，美國血液病學會年會（ASH）、歐洲血液病學會年會（EHA）、美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）等國際會議報道的臨床研究數據顯示，一種口服B淋巴細胞瘤-2基因（BCL-2）抑制劑——Venetoclax（VEN），在治療老年AML方面獲得突破。該藥在慢性淋巴細胞白血?。–LL）、AML領域均被美國FDA授予“突破性療法認定”，并于2017年11月榮獲蓋倫獎（編者：制藥和生物醫(yī)療行業(yè)的榮譽， 被譽為“醫(yī)藥界的諾貝爾獎”），給老年AML患者帶來了治療的新曙光。
老年患者體能狀態(tài)決定了治療能否獲益
在過去數十年中，年輕AML 患者常規(guī)應用標準強化療誘導治療的治愈率明顯提高，但老年人( ≥60 歲) 長期存活率仍很低，5年生存率僅5%~10%。老年AML 患者預后較差除上述原因外，老年人的體能狀態(tài)及并發(fā)癥情況也一定程度決定了患者能否從治療中獲益。
當前體能狀態(tài)評分（美國東部腫瘤協(xié)作組的體能狀態(tài)評分，ECOG PS）3分的患者，強化治療獲益與年齡顯著相關，疾病早期死亡率，<56歲組為0%，56~65歲組29%，66~75歲組47%，>75歲組達82%，而0~1分患者早期死亡各年齡組間無差異。2017年最新的歐洲白血病網（ELN）治療推薦指出，年齡并非指導治療的決定性因素，當評估患者是否適宜強化誘導方案時（無論是否為老年患者），還需要綜合考慮諸如身體狀況較差，嚴重合并癥如肝腎功能等多方面因素，判斷治療獲益及風險。
老年急性髓系白血病藥物治療
現(xiàn)行中國指南推薦不耐受標準劑量化療的患者采用低強度化療如去甲基化藥物方案或者主要以低劑量阿糖胞苷為基礎的小劑量化療方案，后者也同樣被NCCN和歐洲指南推薦。去甲基化藥物是通過抑制DNA甲基轉移酶使抑癌基因恢復正常的去甲基狀態(tài)，重新激活那些由于DNA過度甲基化而失活的基因，使細胞恢復正常終末分化、衰老或凋亡，包括阿扎胞苷（AZA）和地西他濱（DEC）。
阿扎胞苷 國際Ⅲ期隨機對照研究顯示，與傳統(tǒng)治療方案比較，阿扎胞苷治療老年AML患者顯示較好的有效性和安全性，中位總生存（OS）時間延長（10.4和6.5個月），1年生存率增加（46.5%和34.2%），在支持治療下不良事件發(fā)生率兩組無差異。
地西他濱 一項Ⅲ期隨機對照試驗中，共485名低危-中危的初治老年AML患者按照1∶1的比例隨機分配到地西他濱組和小劑量阿糖胞苷或支持治療組，結果顯示完全緩解率+完全緩解伴血小板不完全恢復率（CR+CRP）提高（17.8% 和 7.8%），而且中位OS時間也延長（7.7 和5個月）。
低劑量阿糖胞苷 多年來一直被用于治療“非適宜治療”老年AML患者，其CR率為10.7%；中位OS為5個月，雖不及強化療和去甲基化藥物，尤其那些伴隨預后不良核型的患者難以從小劑量阿糖胞苷中獲益，但與支持治療（羥基脲，輸血等）相比還是可以改善生存。
老年急性髓系白血病治療新曙光
今年在美國ASCO年會上報道了一種口服BCL-2抑制劑——Venetoclax（VEN）和去甲基化藥物聯(lián)合應用的1期劑量爬坡和劑量擴展試驗的長期隨訪結果（NCT02203773）。VEN聯(lián)合DEC或AZA治療老年（≥65歲）初治AML患者，評估治療后患者的CR、血細胞不完全恢復的完全緩解（CRi）、OS和不良反應（AEs）。DEC的給藥方案為20 mg/m2/d 第1~5天，AZA的給藥方案為75 mg/m2/d 第1~7天，每28天為一個療程。在劑量爬升試驗階段，VEN的劑量為400 mg/d，800 mg/d或1200 mg/d。在擴展試驗階段，VEN劑量為400 mg/d或800 mg/d。
研究結果
亮點1
以VEN 400mg治療的患者中，CR+CRi率為73%（聯(lián)合AZA組CR+CRi率為76%，聯(lián)合DEC組CR+CRi率為71%）。在達CR/CRi的97例患者中，有36例患者（37%）MRD陰性（＜10-3）。中位隨訪時間為15.1月?？傮w人群中位生存期為17.5月。
亮點2
數據截止到2017年7月，≥3級AE是發(fā)熱性中性粒細胞減少（43%）、血小板減少（23%）和中性粒細胞減少（16%），總體安全性可耐受。
同樣在另一個Venetoclax聯(lián)合低劑量阿糖胞苷的1/2期研究中，入組92例患者，CR+CRi率 53.7%，CR 25.6%，中位生存期10.1月。
最后，在AML 領域其他新的治療藥物如2017年12月獲批的CD33單抗聯(lián)合低劑量化療可提高誘導緩解率；此外，老年患者FLT3突變發(fā)生率非常高，F(xiàn)LT3抑制劑對老年AML患者而言是新的突破性治療選擇，還有IDH抑制劑，雖然2018年EHA會議上報道的Enasidenib單藥治療AML的有效率僅18%～35%，但也為伴IDH2突變的AML患者提供了一種新的治療選擇。
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