生活中，人們對(duì)于肺癌、乳腺癌、肝癌等惡性腫瘤相對(duì)了解更多一些，而對(duì)于黑色素瘤，則普及較窄，許多都只停留在“這是一種皮膚癌”的階段。而真實(shí)世界中，惡性黑色素瘤的發(fā)病，正在逐年增多，且作為皮膚惡性腫瘤的NO.1，非常容易轉(zhuǎn)移，已成為嚴(yán)重危及生命、影響人類健康的惡性腫瘤之一。那么，對(duì)于黑色素瘤，我們手中都有哪些藥物可用？請(qǐng)看本文。

       黑色素瘤簡(jiǎn)介

       黑色素瘤，是由分布于基質(zhì)的黑色素細(xì)胞惡化而成，多數(shù)由正常的痣和色素斑演變形成，多發(fā)于皮膚。此外，黑色素細(xì)胞也存在于皮膚細(xì)胞外，如黏膜型黑色素瘤常發(fā)生于頭頸部的鼻竇、口腔、肛門、外陰和陰道，也出現(xiàn)在胃腸道和泌尿生殖道之間的黏膜。約90%黑色素瘤在早期經(jīng)外科手術(shù)切除后都能治愈，一旦發(fā)展到迅速生長(zhǎng)期，就會(huì)變得十分棘手，治療效果很不理想。50%～80%的晚期黑色素瘤患者會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，8%～46%的黑色素瘤患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。其死亡率占皮膚惡性腫瘤第一位，發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期黑色素瘤中位生存時(shí)間僅為8～9個(gè)月，5年生存率不足5%。

       流行病學(xué)研究

       中國(guó)

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，2011年我國(guó)黑色素瘤新發(fā)病6505例，發(fā)病率為0.48/10萬(wàn)，死亡2660例，死亡率0.20/10萬(wàn)；2015年，約有8000例新發(fā)皮膚黑色素瘤病例，死亡病例3200例。

       我國(guó)的黑色素瘤占所有惡性腫瘤的1%～3%，發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，年增長(zhǎng)率為3%～5%。據(jù)國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究顯示，我國(guó)黑色素瘤男女發(fā)病比例為1.12∶1，中位診斷年齡50～55歲，老年患者占17.8%。

       美國(guó)

       美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)，對(duì)2010~2012年間美國(guó)新患黑色素瘤白種人年齡分布，和2016年新患黑色素瘤癌和死亡人數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（2016年，約有七萬(wàn)多美國(guó)人被確診患有黑色素瘤，其中約有1/8～1/7患者因此去世），結(jié)果顯示年齡和性別可能是影響黑色素瘤發(fā)病的最重要因素。

       此外，易染病體質(zhì)的人群也更易患黑色素瘤，存在非典型痣或混合型痣的人群更易患黑色素瘤，痣的數(shù)目越多、直徑越大、非典型痣越多患黑色素瘤的幾率也越大。

       同時(shí)，眼睛和頭發(fā)顏色也對(duì)患黑色素瘤有很大的影響，綠色、褐色及藍(lán)色眼睛比黑色眼睛人群患病率要高，尤以綠色眼睛人群，患黑色素瘤的概率是黑色眼睛的人群的1.61倍，紅色、金色及淺褐色頭發(fā)比黑色頭發(fā)人群患病率要高，尤以紅頭發(fā)人群更為突出，患病率約是黑色頭發(fā)人群的3.64倍。

       日光敏感型和曬傷人群黑色素瘤患病率也比正常人群要高，患病率分別是正常人群的1.61和2.03倍；白種人中，淺表擴(kuò)散型最為常見(jiàn)，約占70%；黃色人種和黑色人種以肢端雀斑樣黑色素瘤最為常見(jiàn)（亞洲人占58%，黑色人種占60%～70% )。

       黑色素瘤臨床分期

       根據(jù)AJCC分期系統(tǒng)，NCCN指南將患者分為如下幾組：

       0 期（原位癌）

       IA期(厚度≤1mm，有絲分裂率小于1，無(wú)潰瘍，有或無(wú)潛在不良特征，如厚度大于0.75mm，切緣陽(yáng)性，廣泛浸潤(rùn)，Clark 分級(jí)IV)

       IB-Ⅱ期(厚度≤1mm，有潰瘍，有絲分裂率大于等于1；或厚度大于1mm，淋巴結(jié)陰性)

       III期臨床發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽(yáng)性

       III期 移行轉(zhuǎn)移

       Ⅳ期 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

       黑色素瘤靶點(diǎn)&熱門通路

       “MAPK/ERK”途徑主要由RAS → RAF → MEK → ERK等蛋白激酶組成，通過(guò)依次催化下級(jí)蛋白激酶發(fā)生磷酸化而激活整個(gè)信號(hào)通路，活化的ERK可以通過(guò)影響細(xì)胞周期MITF等因子促使細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)度導(dǎo)致正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化。研究表明，在黑色素瘤組織中，即使沒(méi)有RAS和BRAF突變，ERK蛋白仍存在高度活化。一般認(rèn)為阻斷ERK蛋白活性可以抑制黑色素瘤細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)。因此，MAPK通路是當(dāng)前黑色素瘤靶向藥物研發(fā)的熱點(diǎn)，尤其是BRAF抑制劑和MEK抑制劑。

       BRAF

       RAF家族是MAPK通路上RAS的下游蛋白，可通過(guò)移位、二聚化和磷酸化被Ras活化。RAF蛋白包括ARAF、BRAF、CRAF，其中BRAF在黑色素瘤的突變中占比，為 50%～70% ，而其中BRAF V600E占80%。中國(guó)人的黑色素瘤BRAF基因變異研究顯示，BRAF的突變率為25.2%。BRAF V600E是野生型BRAF活性的10.7倍且不需要上游RAS的引導(dǎo)發(fā)揮酶活性，從而持續(xù)激活下游信號(hào)。

       MEK

       MEK-1和MEK-2作為MAPK的激酶，是雙特異性谷氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族的成員，有約80%的結(jié)構(gòu)相似性，通過(guò)磷酸化下游的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERKs）傳遞細(xì)胞信號(hào)。BRAF突變的黑色素瘤細(xì)胞比NRAF或KRAF突變的黑色素瘤細(xì)胞對(duì)MEK抑制劑更敏感，這可能是由于BRAF突變的細(xì)胞更依賴MEK活性，且RAS突變可以繞開(kāi)MEK激活信號(hào)通路。

       RAS

       RAS基因突變非常普遍，在黑色素瘤中占19%～24%；其編碼的RAS蛋白是一種小的單體GTP結(jié)合蛋白，具有GTP酶的活性。RAS基因突變導(dǎo)致GTP酶活性降低或者GTP活性改變，失去GTP與GDP的正常調(diào)節(jié)，造成活化的RAS蛋白持續(xù)激活下游效應(yīng)通路，細(xì)胞不可控增殖。

       代表藥物簡(jiǎn)介

       達(dá)拉非尼（BRAF）

       一項(xiàng)III期多中心國(guó)際臨床研究證實(shí)，和使用達(dá)卡巴嗪（DTIC）的對(duì)照組相比，dabrafenib 組患者的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期明顯延長(zhǎng)[5.1個(gè)月對(duì)2.7個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）0.30]。該藥于2013年通過(guò)美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，用于BRAFV600E突變的晚期黑色素瘤患者。相比vemurafenib，盡管dabrafenib可能也會(huì)導(dǎo)致角化棘皮瘤和低度鱗癌的發(fā)生，但其皮膚**明顯減弱，光過(guò)敏的發(fā)生率極低。但dabrafenib的特點(diǎn)是可能會(huì)引起周期性或反復(fù)發(fā)熱，必要時(shí)須停止服用該藥物，并給予降溫藥物如對(duì)乙酰氨基酚或非類固醇類抗炎藥對(duì)癥處理。

       曲美替尼（MEK）

       研究發(fā)現(xiàn)，BRAFV600E/K突變的患者服用trametinib，PFS可達(dá)4.8個(gè)月，DTIC對(duì)照組僅為1.5個(gè)月（HR 0.45）。Trametinib組6個(gè)月總生存（OS）期較對(duì)照組延長(zhǎng)14%（81%對(duì)67%）。但trametinib不適用于既往接受BRAF抑制劑治療后進(jìn)展的患者，如果患者既往使用 BRAF 抑制劑無(wú)法耐受則可以選擇使用trametinib進(jìn)行抗腫瘤治療。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，dabrafenib+trametinib聯(lián)合方案和單藥dabrafenib相比，進(jìn)一步提高了患者的PFS（9.4個(gè)月對(duì)5.8個(gè)月，HR 0.39），而OS期有無(wú)延長(zhǎng)有待進(jìn)一步隨訪證實(shí)。與單藥dabrafenib相比，聯(lián)合治療方案的皮膚**進(jìn)一步下降（1級(jí)）。

       納武單抗（PD-1）

       Nivolumab的研究，從2008年10月至2012年7月，研究共納入復(fù)發(fā)難治的黑色素瘤患者107例，分別接受0.1、0.3、1、3和10 mg/kg的nivolumab治療，每2周重復(fù)治療。全組有效率為32%，中位有效時(shí)間為22.9個(gè)月，3 mg/kg組的總有效（OR）率達(dá)41%，此劑量也被選為III期研究的研究劑量。全組患者2年及3年的OS率分別為48%及41%，46%的有效患者在停止治療后仍持續(xù)有效。研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤表面PD-L1陽(yáng)性與陰性的患者PFS 時(shí)間分別為9.1個(gè)月及1.9個(gè)月。82%的患者出現(xiàn)了藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其中3或4度不良反應(yīng)占21%。最常見(jiàn)的副反應(yīng)為淋巴細(xì)胞下降（3%）、乏力以及脂肪酶升高（2%）。3或 4度藥物相關(guān)副作用主要為腹瀉（2%）、內(nèi)分泌失調(diào)（2%）以及肝炎（1%），且無(wú)3度以上藥物相關(guān)性肺炎的報(bào)道。

       黑色素瘤相關(guān)治療藥物

       通過(guò)數(shù)據(jù)查詢，全球范圍已獲批上市的用于治療黑色素瘤的藥物，超過(guò)30個(gè)（含化藥、生物藥、生物類似藥）。2000年以后，獲批上市的超過(guò)10個(gè)；當(dāng)前處于NDA/BLA申請(qǐng)階段的品種共6個(gè)；臨床3期品種共44個(gè)；值得一提的是，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)江蘇恒瑞和上海君實(shí)的2款PD-1藥物，已進(jìn)入BLA狀態(tài)，非常值得期待。詳情見(jiàn)下表：