近日，美國(guó)丹娜法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的研究人員在滑膜肉瘤和惡性橫紋肌樣瘤這兩種難以治療的罕見(jiàn)癌癥中發(fā)現(xiàn)了共同的分子機(jī)制，它們都依賴于ncBAF這種“分子機(jī)器”，它是由幾種獨(dú)特的蛋白質(zhì)亞基組成的復(fù)合物，在調(diào)節(jié)基因活性方面發(fā)揮著獨(dú)特的作用。如果破壞ncBAF成分，就能抑制癌細(xì)胞系的增殖。這個(gè)發(fā)現(xiàn)有望為靶向藥物治療提供途徑。論文發(fā)表在《自然》子刊《Nature Cell Biology》上。
滑膜肉瘤是一種罕見(jiàn)的軟組織癌，通常發(fā)于年輕人，其特征是X染色體和18號(hào)染色體易位，目前其細(xì)胞起源仍然未知。惡性橫紋肌樣瘤也是種罕見(jiàn)癌癥，但非常具有侵襲性，通常發(fā)作于2歲以下的兒童，可以影響患者的大腦、腎 臟和其他器官。
丹娜法伯研究所的Cigall Kadoch博士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，有一種特殊的“分子機(jī)器”可能含有治療這兩種癌癥的潛在藥物靶點(diǎn)。這些“分子機(jī)器”是一類染色質(zhì)重塑復(fù)合物（chromatin remodeling complexes），它們由許多蛋白質(zhì)亞基組成，能重塑細(xì)胞中DNA的包裝方式，籍此協(xié)助調(diào)節(jié)哪些基因被打開(kāi)和關(guān)閉，猶如基因的“交通管制系統(tǒng)”。
Kadoch博士的課題組主要專注于一類被稱為“SWI/SNF家族”的染色質(zhì)重塑復(fù)合物。該家族包含三種復(fù)合物類型：cBAF，PBAF和ncBAF。不久前，Kadoch研究組首次報(bào)告了這些復(fù)合物的組裝順序和模塊化組織結(jié)構(gòu)。這些染色質(zhì)重塑復(fù)合物能移動(dòng)到細(xì)胞內(nèi)基因組的不同位置，并調(diào)節(jié)哪些基因被開(kāi)啟，以及在何時(shí)被開(kāi)啟，來(lái)產(chǎn)生細(xì)胞在不同時(shí)間所需的蛋白質(zhì)。
在這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)ncBAF復(fù)合物與其它兩種復(fù)合物（cBAF和PBAF）有多項(xiàng)不同，包括它在基因組上的作用，包含有獨(dú)特的亞基（BRD9和GLTSCR1），并且ncBAF缺少在其它復(fù)合物中發(fā)現(xiàn)的亞基。最有趣的是，研究者發(fā)現(xiàn)滑膜肉瘤和惡性橫紋肌樣瘤尤其需要ncBAF功能來(lái)維持其細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)。由于這些癌癥在cBAF復(fù)合體上出現(xiàn)的基因突變擾亂的cBAF的功能，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)對(duì)ncBAF產(chǎn)生依賴性，因此ncBAF被研究者稱為“合成致死靶點(diǎn)”，破壞ncBAF能夠殺傷這些腫瘤，而正常細(xì)胞因?yàn)閏BAF復(fù)合體功能正常而不會(huì)受到影響。
令人激動(dòng)的是，目前已有手段可以破壞ncBAF的功能。Kadoch課題組對(duì)ncBAF復(fù)合物的BRD9亞基尤其感興趣，因?yàn)楝F(xiàn)有小分子探針可以阻斷BRD9活性。同時(shí)，還有種被稱為“蛋白質(zhì)降解劑（protein degraders）”的在研化合物有潛力消除細(xì)胞中的BRD9。它們需要在進(jìn)一步的臨床研究中進(jìn)行評(píng)估。
Cigall Kadoch博士評(píng)價(jià)說(shuō)：“這些發(fā)現(xiàn)確定了新的癌癥特異性靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)也可以擴(kuò)展到其他癌癥類型。” 據(jù)估計(jì)，有20％的人類癌癥都與編碼染色質(zhì)重塑復(fù)合物亞基的基因突變有關(guān)，這些突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和腫瘤發(fā)展。因此，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能還具有更廣闊的應(yīng)用。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
