腫瘤，依靠不同適應(yīng)癥迥異的發(fā)病機(jī)制，龐大的患者人群，死亡率僅次于心血管疾病，成為了醫(yī)藥研發(fā)的新寵，市場(chǎng)的風(fēng)口，關(guān)注的焦點(diǎn)。腫瘤市場(chǎng)年平均12.2%的增長(zhǎng)率，遠(yuǎn)高于處方藥6%的增長(zhǎng)，成為了市場(chǎng)的推動(dòng)力。

       2001年伊馬替尼問(wèn)世后，開(kāi)啟了腫瘤靶向時(shí)代的浪潮，2011年之后CTLA-4單抗、PD-1抑制劑、CAR-T相繼上市，腫瘤免疫時(shí)代滾滾而來(lái)。

       腫瘤的TOP10王者之位，猶如華山論劍的天下五絕，電影屆的奧斯卡小金人，向來(lái)充滿(mǎn)了刀光劍影，暗潮涌動(dòng)。

       曾經(jīng)榜上赫赫有名的伊馬替尼、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗和非格司亭在時(shí)間面前也開(kāi)始服老，感嘆夕陽(yáng)無(wú)限好，試問(wèn)專(zhuān)利饒過(guò)誰(shuí)！未來(lái)又會(huì)哪些藥物能夠脫穎而出，成為了腫瘤藥物中的翹楚了，哪些腫瘤適應(yīng)癥又將成為兵家必爭(zhēng)之地了？

       本排名按照美國(guó)EvaluatePharma公司的排名為準(zhǔn)，參照17年藥企的公司年報(bào)，加入了個(gè)人對(duì)于研發(fā)趨勢(shì)和市場(chǎng)走向的分析，排名分先后。

       一.Keytruda

       腫瘤要想發(fā)展成惡性，首先要具備兩個(gè)條件：基因突變，解除人體對(duì)于生長(zhǎng)的控制；腫瘤逃逸，擺脫人體免疫系統(tǒng)的殺傷。

       作為更為古老的生物，腫瘤也演化出對(duì)應(yīng)的逃逸機(jī)制：降低腫瘤抗原的表達(dá)、表達(dá)出腫瘤免疫共抑制的蛋白。根據(jù)后者研發(fā)的抑制劑叫做免疫檢查點(diǎn)抑制劑，包括CTLA-4單抗、PD-1單抗、PD-L1單抗、LAG-3單抗等。而PD-1抑制劑因?yàn)槠渑R床上的顯著療效、相對(duì)較輕的毒副作用，成為了免疫檢查點(diǎn)抑制劑最為火熱的領(lǐng)域。

       BMS公司的O藥作為PD-1抑制劑的“first in class”，依靠眾多適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，在市場(chǎng)銷(xiāo)售方面處處壓制了默沙東公司的K藥。同時(shí)BMS公司又憑借專(zhuān)利訴訟的勝利獲得默沙東6.25億美金首付款，及K藥年銷(xiāo)售額2.5%-6.5%銷(xiāo)售分成，這也導(dǎo)致了15、16年K藥增長(zhǎng)相比于O藥顯得相形見(jiàn)絀。

       2016年10月24日依靠大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)keynote-024的成功，拿下了PD-L1陽(yáng)性（TPS≥50%），EGFR-、ALK-，NSCLC一線用藥，開(kāi)始了自己的逆襲之路。

       2017年05月10日，聯(lián)合化療藥物，一線NSCLC用藥被FDA獲批，進(jìn)一步鞏固了Keytruda的霸主地位。

       2018年6月份 ASCO，默沙東公司又宣布了K藥三期臨床試驗(yàn)keynote-042的捷報(bào)，對(duì)于PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（不需要強(qiáng)陽(yáng)性，只要PD-L1表達(dá)超過(guò)1%即可）的非小細(xì)胞肺癌，K藥戰(zhàn)勝了標(biāo)準(zhǔn)方案化療?；旧螷藥涵蓋了80%左右的NSCLC患者，遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩開(kāi)了O藥和羅氏的T藥。

       2017年5月13日，K藥又在MSI-H/dMMR亞型（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高）實(shí)體瘤獲批。以前抗癌藥的上市，是要按照來(lái)源指明腫瘤類(lèi)型，比如用于治療“肺癌”“乳腺癌”“肝癌”等等。而這一次，K藥的獲批取決于腫瘤的基因突變類(lèi)型（也叫生物標(biāo)記物），成為了大家口中的“廣譜抗癌藥”，在腫瘤治療中具有劃時(shí)代的意義。

       腫瘤免疫已經(jīng)被譽(yù)為是未來(lái)聯(lián)合用藥的基石，而Keytruday憑借近兩年的表現(xiàn)，已經(jīng)初具“best in class”氣質(zhì)，更是在18年Q2反超了O藥，成為了當(dāng)之無(wú)愧的腫瘤NO.1。

       目前K藥囊括了9個(gè)腫瘤的12個(gè)以上適應(yīng)癥，包括黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌，頭頸癌，霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，宮頸癌，胃癌，B細(xì)胞淋巴瘤等，也力壓O藥成為了臨床使用最為廣泛的PD-1抑制劑。

       二.來(lái)那度胺

       來(lái)那度胺（沙利度胺的改造藥物）是美國(guó)新基公司開(kāi)發(fā)的抗腫瘤化學(xué)藥，具有兩個(gè)作用機(jī)理。最開(kāi)始是作為化療藥物，殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還可以作為免疫調(diào)節(jié)劑，刺激免疫細(xì)胞的活化。

       2005年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)；2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一個(gè)新適應(yīng)癥，即合用地塞米松治療已經(jīng)接受過(guò)至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤患者；2013年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)來(lái)那度胺用于治療經(jīng)兩種藥物治療后仍然復(fù)發(fā)或進(jìn)展的套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)。不過(guò)來(lái)那度胺的市場(chǎng)來(lái)源是來(lái)自于多發(fā)性骨髓瘤（MM）。MM是一種無(wú)法治愈的疾病，臨床治療的主要目標(biāo)是盡可能延長(zhǎng)患者生存期。

       得益于市場(chǎng)擴(kuò)容和用藥時(shí)程的增加（已晉升為MM一線用藥），來(lái)那度胺2017年增長(zhǎng)17%，銷(xiāo)售額達(dá)到81.87億美元。不過(guò)，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手強(qiáng)生15年推出的CD38單抗給來(lái)那度胺帶來(lái)不小的壓力，來(lái)那度胺增長(zhǎng)速度也開(kāi)始放慢。

       三.Opdivo

       Opdivo由BMS和日本小野公司共同開(kāi)發(fā)，是PD-1抑制劑里面的“first in class”，率先在日本上市，2014年12月，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)Opdivo用于治療無(wú)法手術(shù)切除或已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且對(duì)其它藥物無(wú)應(yīng)答的晚期黑色素瘤患者。同時(shí)BMS公司也擁有了第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4單抗，兩者聯(lián)合用藥于黑色瘤，患者的兩年生存率更是高達(dá)75%，比PD-1單抗、CTLA-4單抗單藥使用都有顯著的優(yōu)勢(shì)。

       在最開(kāi)始適應(yīng)癥擴(kuò)展方面，O藥更是遙遙領(lǐng)先于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手K藥，在黑色素瘤、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、腎癌、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌（二線）都有領(lǐng)先半年的優(yōu)勢(shì)。

       不過(guò)，16年大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)方案checkmate-026的失敗給K藥有了追趕的機(jī)會(huì)。O藥選取的是PD-L1（TPS＞5%）陽(yáng)性的NSCLC患者，結(jié)果和標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比并沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)，最后股市動(dòng)蕩，BMS公司當(dāng)日股價(jià)暴跌，短短幾天時(shí)間跌幅高達(dá)20%。

       在后面NSCLC適應(yīng)癥擴(kuò)展方面，BMS估計(jì)是有心理陰影了，開(kāi)始從PD-L1陽(yáng)性表達(dá)轉(zhuǎn)換到了腫瘤基因突變負(fù)荷TMB上了。

       18年ASCO會(huì)議上，O藥聯(lián)合伊匹木單抗，對(duì)于腫瘤基因突變負(fù)荷大于10的病友，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)方案化療，用于晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療，不區(qū)分PD-L1陽(yáng)性、陰性，不區(qū)分腺癌、鱗癌，三期臨床試驗(yàn)，checkmate-227，已經(jīng)獲得成功，進(jìn)入一線NSCLC也只是早晚問(wèn)題。

       17年O藥已經(jīng)高達(dá)57.4億美元，已經(jīng)是當(dāng)之無(wú)愧的超級(jí)重磅藥物，2024年有望達(dá)到112.47億美元的佳績(jī)，和K藥共領(lǐng)腫瘤免疫風(fēng)騷數(shù)十年。

       四.依魯替尼

       依魯替尼于2013年11月13日獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，商品名為Imbruvica?，之后于2014年10月21日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，后又于2016年3月28日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市。艾伯維公司負(fù)責(zé)美國(guó)的銷(xiāo)售，而美國(guó)之外的銷(xiāo)售則由強(qiáng)生公司負(fù)責(zé)。

       布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,在不同類(lèi)型惡性血液病中廣泛表達(dá),參與B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡過(guò)程。

       BTK小分子抑制劑特異性非常好，在B細(xì)胞類(lèi)惡性腫瘤及一些B細(xì)胞免疫類(lèi)疾病的治療顯現(xiàn)出非常好的優(yōu)勢(shì)，BTK抑制劑也因此成為了血液瘤市場(chǎng)前景的藥物。

       短短三年時(shí)間，依魯替尼年銷(xiāo)售額就已經(jīng)邁入超級(jí)重磅藥物行列，17年高達(dá)44.66億美元，未來(lái)五年依舊保持17%高速增長(zhǎng)的速度。

       五.Ibrance

       Ibrance是一種口服的細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK4/ CDK6）小分子抑制劑。該藥在2015年2月3日被獲批與來(lái)曲唑聯(lián)合用藥，用于治療絕經(jīng)后女性患者的雌激素受體陽(yáng)性（ER+）及人表皮生長(zhǎng)因子受體陰性（HER2-）的晚期乳腺癌。

       乳腺癌是女性發(fā)病率的腫瘤，患者體內(nèi)的雌激素（ER）受體、孕激素受體（PR）和人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子（HER2）受體往往會(huì)過(guò)度表達(dá)。雌激素和孕激素受體統(tǒng)稱(chēng)為激素受體HR。臨床上會(huì)根據(jù)腫瘤組織中基因表達(dá)及蛋白水平將乳腺癌分成四類(lèi)（+表示陽(yáng)性，-表示陰性）：

       Luminal A型，（HR+/HER2-）乳腺癌；

       Luminal B型，（HR+/HER2+）乳腺癌；

       HER2高表達(dá)型，（HR-/HER2+）乳腺癌；

       Basal like,（HR-/HER2-）乳腺癌，也就是我們常說(shuō)的三陰性乳腺癌；

       Luminal A型，（HR+/HER2-）乳腺癌是發(fā)病率的亞型，占比約為60%。之前，臨床一線用藥來(lái)曲唑（可以降低雌激素水平）中位無(wú)進(jìn)展生存期只有14.5個(gè)月，而Ibrance聯(lián)合來(lái)曲唑之后中位PFS高達(dá)24.8個(gè)月。Ibrance憑借如此有效的療效，毫無(wú)疑問(wèn)成為了乳腺癌市場(chǎng)的頭牌。上市第一年銷(xiāo)售額就已經(jīng)達(dá)到了7.23億美元的成績(jī)，是名副其實(shí)的超級(jí)重磅藥物。

       六.Darzalex

       2015年11月，強(qiáng)生公司Darzalex注射液獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，用于治療既往接受過(guò)至少三種治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。Darzalex（CD38單抗）是一種抗CD38單克隆抗體，能結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上的CD38并激活免疫系統(tǒng)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，也是首個(gè)獲批用于治療多發(fā)性骨髓瘤的單抗。

       最初2015年底上市時(shí)是作為四線藥物使用，此后兩年又陸續(xù)擴(kuò)大到二線用藥和三線用藥，上市2年后便成為年銷(xiāo)售額12億美元的重磅藥物。

       Darzalex的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是新基公司來(lái)那度胺，也是17年最暢銷(xiāo)的腫瘤藥物，一線用于多發(fā)性骨髓瘤。

       18年8月3日Darzalex已經(jīng)被歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)一線用藥，F(xiàn)DA方面也在去年年底申報(bào)一線用藥。

       銷(xiāo)售方面，上市2年后便成為年銷(xiāo)售額12億美元，而且年增長(zhǎng)速度更是高達(dá)25%，是目前強(qiáng)生公司最為看重的腫瘤產(chǎn)品。

       ?七.Tecentriq

       Tecentriq作為第一個(gè)PD-L1單抗，也是第三個(gè)PD-1抑制劑（前面是14年上市的O藥和K藥），與腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞上的PD-L1受體結(jié)合，并阻斷其與T細(xì)胞及抗原遞呈細(xì)胞中PD-1和B7.1受體的相互作用，從而解除PD-L1/PD-1介導(dǎo)的免疫抑制。

       Tecentriq由基因泰克（羅氏的子公司）研發(fā)，于2016年5月18日獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療此外， Tecentriq也批準(zhǔn)用于鉑類(lèi)化療后疾病進(jìn)展以及接受EGFR或ALK靶向藥物治療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

       2018年5月，F(xiàn)DA授予Tecentriq優(yōu)先審評(píng)資格，與貝伐珠單抗、紫杉醇和卡鉑（化療）聯(lián)用，一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

       腫瘤市場(chǎng)素有“流水的巨頭，鐵打的羅氏”，雖然曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗已經(jīng)面臨專(zhuān)利危機(jī)，羅氏公司依舊憑借龐大的研發(fā)管線，是腫瘤當(dāng)之無(wú)愧的王者。依靠腫瘤領(lǐng)域的深厚底蘊(yùn)，推出的PD-L1抑制劑Tecentriq在臨床適應(yīng)癥擴(kuò)展和市場(chǎng)推廣上更加得心應(yīng)手。

       以PD-1抑制劑目前最為火熱的領(lǐng)域中為例，Tecentriq在落后于O、K兩年時(shí)間，在一線NSCLC獲批上依舊不落下風(fēng)，和O藥基本上處于同一水平。憑借極高的增長(zhǎng)速度，2024年有望達(dá)到60億美元的成績(jī)，是PD-1抑制劑最后一個(gè)超級(jí)重磅藥物。

       八.帕妥珠單抗

       帕妥珠單抗是羅氏公司的第二款HER2單抗，其靶向于表皮生長(zhǎng)因子受體2蛋白（HER2），阻斷細(xì)胞周期并誘導(dǎo)凋亡，在2012年6月8日被FDA批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 最開(kāi)始帕妥珠單抗是為了應(yīng)對(duì)曲妥珠單抗專(zhuān)利到期的危機(jī)，在后期臨床使用中沒(méi)想到效果更有優(yōu)勢(shì)。（乳腺癌分類(lèi)可以往上看TOP5）

       HER2陽(yáng)性病人有70%左右響應(yīng)赫賽汀，加上帕妥珠單抗以后，則有80%病人響應(yīng)。三聯(lián)給藥中，病人的生存期顯著延長(zhǎng)，中位生存期延長(zhǎng)了16個(gè)月左右（56.5 vs 40.8）。帕妥珠單抗+ 曲妥珠單抗+化療是Her2+乳腺癌的術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而且帕妥珠單抗在2017/12/20被FDA批準(zhǔn)用于Her2+乳腺癌的輔助用藥（術(shù)后），可以覆蓋Her2+乳腺癌患者的臨床全程治療，用藥周期顯著延長(zhǎng)。

       九.恩雜魯胺

       恩雜魯胺由Medivation和安斯泰來(lái)合作研發(fā)，于2012年8月31日被FDA批準(zhǔn)用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌。恩雜魯胺是雄激素受體抑制劑，能夠減少前列腺癌細(xì)胞的增值和誘導(dǎo)其死亡。

       恩雜魯胺憑借延長(zhǎng)生存期5個(gè)月的臨床獲益迅速打開(kāi)局面，2013年便成為銷(xiāo)售額近10億美元的重磅藥物，是目前前列腺癌市場(chǎng)上最為暢銷(xiāo)的藥物。輝瑞公司正是看中了恩雜魯胺的潛力，才花費(fèi)140億美元拿下Medivation旗下的恩雜魯胺。

       十.奧希替尼

       奧希替尼是由阿斯利康研發(fā)的靶向抗癌藥物，于2015年11月13日被FDA批準(zhǔn)用于EGFR-T790突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌，屬于第三代EGFR抑制劑。

       EGFR 突變是 非小細(xì)胞肺癌NSCLC 最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因，大約17%的NSCLC患者發(fā)生EGFR突變，中國(guó)等亞洲國(guó)家突變概率更是高達(dá)30%以上。

       根據(jù)作用靶點(diǎn)、結(jié)合位點(diǎn)、抑制機(jī)制以及臨床耐藥性表現(xiàn)，主要將EGFR-TKIs分為三代。

       第一代（可逆結(jié)合）：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔ü矁r(jià)不可逆結(jié)合）：阿法替尼，三代（針對(duì)于一代T790M突變）：奧希替尼。

       第一代靶向藥物雖然療效顯著，但2/3的患者都會(huì)在使用藥物1-2年出現(xiàn)抗藥性，常見(jiàn)的是T790M突變。

       奧希替尼能夠靶向T790M突變，同時(shí)奧希替尼具有更好的選擇性，對(duì)野生型的EGFR蛋白作用弱，毒副作用更小。而最為關(guān)鍵的是，它還對(duì)于腦轉(zhuǎn)移有效。50%的NSCLC患者都會(huì)發(fā)生腫瘤腦轉(zhuǎn)移，之前的EGFR抑制劑都不能有效通過(guò)血腦屏障，達(dá)到殺傷腫瘤的作用。

       市場(chǎng)方面，目前奧希替尼還沒(méi)有存在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，進(jìn)展最快的臨床藥物在療效上也不如奧希替尼，再加上一代EGFR抑制劑專(zhuān)利到期的影響，一代EGFR的普及會(huì)帶來(lái)更多T790M的突變患者，因此奧希替尼的市場(chǎng)潛力可謂是非常巨大。