昨日，一條關(guān)于基因編輯嬰兒，“預(yù)防”艾滋病的新聞引爆了整個(gè)生物醫(yī)藥行業(yè)。正如許多科學(xué)家所指出的那樣，這是一項(xiàng)有違倫理，不合規(guī)范，存在巨大安全隱患的研究。

       事實(shí)上，人類在抗擊艾滋病的征程中，早已取得了飛速發(fā)展——不到40年前，人類還不知道艾滋病的存在。但如今，我們不但已經(jīng)找到了疾病的根源，還能為患者提供有效治療。成功的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，更能讓HIV感染者的預(yù)期壽命達(dá)到和普通人群相似的水平。充滿風(fēng)險(xiǎn)的基因編輯嬰兒，實(shí)無(wú)必要。

       首次遭遇：前所未聞的致命疾病

       抗生素和**的誕生讓樂(lè)觀的人們相信，傳染病肆虐的時(shí)代已經(jīng)過(guò)去了。誠(chéng)然，人們有樂(lè)觀的理由：一度致命的結(jié)核病和小兒麻痹癥，都在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)下敗給了人類。還有什么疾病值得我們擔(dān)心呢？然而在1981年6月5日，危機(jī)悄然而至。美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心（CDC）的一則報(bào)告，宣告了一種前所未聞的致命疾病的到來(lái)。

       報(bào)告指出，5名年輕的同性戀男性感染了卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎（PCP）?？陀^講，這種肺炎雖不常見(jiàn)，卻也不是什么神秘的疾病。但先前的病例表明，這種感染通常只出現(xiàn)在具有嚴(yán)重免疫缺陷的患者中。這正是令人困惑的地方——報(bào)告中提到的這5名男性，之前看來(lái)非常健康。他們是怎么感染上這種肺炎的呢？

       誰(shuí)也沒(méi)有想到，這份報(bào)告在全美迅速造成了影響。短短幾天內(nèi)，美國(guó)各地的醫(yī)生向CDC遞交了大量的類似病例報(bào)告——同樣是同性戀男性，同樣是奇怪的感染。基于這些結(jié)果，CDC總結(jié)認(rèn)為，這是一種“通過(guò)性接觸”獲得的疾病，會(huì)造成“細(xì)胞免疫功能障礙”。

       1982年9月24日，CDC首次使用AIDS（acquired immunodeficiency syndrome）來(lái)稱呼這一疾病。在中文里，它被稱為艾滋病，全名是獲得性免疫缺陷綜合征。但命名無(wú)助于疾病的診療。隨著新發(fā)病例的迅速增加，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的醫(yī)院床位很快就被填滿了。盡管醫(yī)護(hù)人員們做了的努力，大多數(shù)的患者最終依舊會(huì)死于這種疾病。

       這符合CDC當(dāng)時(shí)對(duì)艾滋病的定義——這是一種可預(yù)見(jiàn)能導(dǎo)致細(xì)胞免疫缺陷的人類疾病，沒(méi)有任何已知能減輕這種疾病的案例。

       初步猜想：逆轉(zhuǎn)錄病毒

       限于早期的病例，醫(yī)學(xué)界和公眾一度認(rèn)為，這種流行病僅限于同性戀男性。但很快，人們就發(fā)現(xiàn)了例外。1982年12月10日，美國(guó)CDC報(bào)告一名接受輸血的嬰兒患有艾滋病。接下來(lái)的一周，科學(xué)家們報(bào)告了22例在嬰兒中出現(xiàn)的不明原因免疫缺陷和機(jī)會(huì)性感染。不到一個(gè)月，一名男性患者的女性伴侶也感染上了艾滋病。

       很快，人們對(duì)于艾滋病有了全新的認(rèn)知——相當(dāng)多的證據(jù)表明，這是一種經(jīng)血液或性活動(dòng)傳播的疾病，可能由病毒所引起。

       這個(gè)大膽的假設(shè)，得益于科學(xué)家們對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒積累的知識(shí)。先前，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）的羅伯特·加洛（Robert C. Gallo）教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了人類T細(xì)胞白血病病毒1型和2型（HTLV-1和HTLV-2），并證明前者能引起異常的T細(xì)胞白血病。此外，他的團(tuán)隊(duì)還分離出了T細(xì)胞生長(zhǎng)因子（現(xiàn)在稱為白細(xì)胞介素-2），T淋巴細(xì)胞培養(yǎng)方法也得到了快速發(fā)展。這都為后人尋找艾滋病病毒奠定了重要的科學(xué)基礎(chǔ)。

       基于有關(guān)艾滋病的多項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，加洛教授率先提出 “逆轉(zhuǎn)錄病毒可能是艾滋病的病因”。

       順著這一思路，世界各地的研究者紛紛開(kāi)始在艾滋病患者中尋找類似HTLV的病毒。在大西洋彼岸，法國(guó)巴斯德研究所的呂克·蒙塔尼耶（Luc Montagnier）教授也是諸多研究者之一。

       奇跡的1983：吹散艾滋病的迷霧

       蒙塔尼耶教授之前是研究癌癥與逆轉(zhuǎn)錄病毒之間聯(lián)系的專家，早就具備了相關(guān)的技術(shù)和科研設(shè)備。1983年1月，他和弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西（Fran?oise Barré-Sinoussi）等人獲得了一名艾滋病早期患者的淋巴結(jié)活檢樣本。短短兩周后，在細(xì)胞培養(yǎng)基的上清液里，他們發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，這表明細(xì)胞中的確存在逆轉(zhuǎn)錄病毒。

       當(dāng)時(shí)，人類已知的逆轉(zhuǎn)錄病毒只有HTLV-1和HTLV-2，它們均能被HTLV抗體所識(shí)別。當(dāng)蒙塔尼耶教授團(tuán)隊(duì)使用HTLV抗體來(lái)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，卻沒(méi)有得到任何免疫沉淀的結(jié)果。換句話說(shuō)，研究人員發(fā)現(xiàn)的病毒，并非已知的HTLV-1和HTLV-2，而是一種全新的逆轉(zhuǎn)錄病毒！

       俗話說(shuō)眼見(jiàn)為實(shí)。很快，研究人員們的結(jié)果又得到了電子顯微鏡圖像的驗(yàn)證。在電子顯微鏡下，這類全新的病毒和HTLV截然不同。我們距離真相，又近了一步。

       ▲電子顯微鏡下，HTLV與HIV看起來(lái)截然不同（圖片來(lái)源：Content Providers: CDC [Public domain], via Wikimedia Commons）

       隨后，越來(lái)越多的證據(jù)浮出水面?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)在受感染的細(xì)胞中，逆轉(zhuǎn)錄病毒會(huì)“破墻而出”。與癌癥中的逆轉(zhuǎn)錄病毒不同，這種病毒不會(huì)引起免疫細(xì)胞的異常增殖，而是會(huì)導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞的死亡。這解釋了為何艾滋病患者的免疫系統(tǒng)會(huì)受到極大影響。

       在美國(guó)，加洛教授也做出了類似的發(fā)現(xiàn)。綜合這些發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們終于得以確認(rèn)，這種全新的病毒，正是艾滋病的元兇。而這種病毒也被命名為HIV，即人類免疫缺陷病毒。隨后，哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的邁隆·埃塞克斯（Myron Essex）教授找到了HIV里的關(guān)鍵蛋白GP-120，它有望用于后續(xù)**的開(kāi)發(fā)。

       在公眾絕望的時(shí)刻，是科學(xué)家們吹散了疾病的迷霧，找到了背后的根源。這對(duì)于艾滋病的預(yù)防、篩查、以及診斷治療，都是不可磨滅的貢獻(xiàn)。為了表彰他們的發(fā)現(xiàn)，埃塞克斯教授、加洛教授、以及蒙塔尼耶教授三位科學(xué)家獲得了1986年的拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。2008年，蒙塔尼耶教授與弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西也由于發(fā)現(xiàn)HIV病毒，榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

       第一款抗艾滋病藥物：老藥的意外收獲

       從艾滋病首次被發(fā)現(xiàn)，到美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一款治療藥物，并沒(méi)有讓人們等上太久的時(shí)間。1987年3月19日，首個(gè)抗艾滋病藥物齊多夫定（zidovudine，也稱AZT）獲批上市，距離CDC的報(bào)告只有6年的時(shí)間。有趣的是，人類抗擊HIV的第一個(gè)武器，卻是一種“回爐重造”的老藥。

       時(shí)間還要回到1964年。當(dāng)年，作為抗癌藥物發(fā)展計(jì)劃的一部分，一種叫做齊多夫定的藥物來(lái)到了世界上。從機(jī)理上看，這種藥物有望插入癌細(xì)胞的DNA，破壞其復(fù)制和增殖的能力。但動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果卻不樂(lè)觀——研究人員們發(fā)現(xiàn)，它沒(méi)有顯示出任何抗癌效果，相關(guān)的開(kāi)發(fā)計(jì)劃也就此擱置。

       時(shí)間來(lái)到20年后。當(dāng)時(shí)，諸多醫(yī)藥公司已經(jīng)知道了艾滋病的病因，開(kāi)始大規(guī)模篩選針對(duì)HIV感染的藥物。其中，一家名為Burroughs Wellcome的醫(yī)藥公司走在了前頭。這家以抗病毒 藥物而聞名的公司發(fā)現(xiàn)了一種叫做Compound S的化合物。在生長(zhǎng)有HIV感染細(xì)胞的培養(yǎng)皿中，這種化合物能阻止病毒的活動(dòng)。而這款神秘的化合物，正是齊多夫定。從機(jī)理上看，這是一種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。

       藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)馬上意識(shí)到了這一發(fā)現(xiàn)的重要性。但要向數(shù)百萬(wàn)感染者提供治療，我們不但需要確保這一化合物是安全的，還需要確認(rèn)它確實(shí)可以阻止HIV病毒。于是在1986年，人體試驗(yàn)正式啟動(dòng)。

       在安全性的測(cè)試中，盡管患者出現(xiàn)了惡心、嘔吐、以及頭痛等副作用，但總體而言，人們認(rèn)為這款藥物相對(duì)較為安全。這也將臨床試驗(yàn)推進(jìn)到了檢驗(yàn)有效性的階段。

       令人激動(dòng)的時(shí)刻很快就到來(lái)了。在有近300名艾滋病患者參與的臨床試驗(yàn)中，研究人員隨機(jī)設(shè)置了兩個(gè)組別，一組患者接受齊多夫定的治療，另一組則接受安慰劑。短短16周后，藥物就已經(jīng)開(kāi)始發(fā)揮作用——對(duì)照組中，已經(jīng)有19名患者因?yàn)閲?yán)重的病情而死亡，這一數(shù)字在治療組中是1！

       出于人道考慮，研究人員們當(dāng)即宣布停止對(duì)照試驗(yàn)，好讓對(duì)照組的患者也能用上這款創(chuàng)新藥物。顯然，我們不能因?yàn)榉纸M的隨機(jī)性，就剝奪他們獲得拯救生命的治療機(jī)會(huì)。

       這些突破性的結(jié)果，讓美國(guó)FDA對(duì)這款藥物進(jìn)行了快速審評(píng)。按當(dāng)時(shí)的速度，一款新藥從完成試驗(yàn)到獲批上市，往往要經(jīng)歷8到10年的時(shí)間。

       而這款新藥的獲批，只用了20個(gè)月。

       這是美國(guó)FDA對(duì)于突破性藥物的認(rèn)可。直至今日，不少治療艾滋病的藥物中，依然包含了齊多夫定。

       劃時(shí)代的治療策略：雞尾酒療法

       在人們?yōu)榘滩《炭纸箲]的年代，齊多夫定的出現(xiàn)猶如黑暗隧道盡頭的一線光亮。然而幾年后，人們很快發(fā)現(xiàn)，僅靠單一的藥物并不能解決HIV感染的問(wèn)題。癥狀一度得到控制的患者，血液里的病毒水平很快就重新上升。而且病毒還會(huì)發(fā)生突變，以抵抗藥物作用。

       前面我們提到，齊多夫定是一類核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。雖然在接下來(lái)的幾年里，陸續(xù)又有不少新的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑獲批上市，但在艾滋病療法誕生的前十年里，疾病的治療效果并不理想，困難重重。艾滋病的確診，依舊等同于死刑判決。

       時(shí)間來(lái)到了上世紀(jì)90年代中期。在洛克菲勒大學(xué)艾滋病研究所，何大一教授及其團(tuán)隊(duì)閃亮登場(chǎng)。他們做出的研究發(fā)現(xiàn)，即將徹底改變艾滋病治療的格局。

       在洛克菲勒大學(xué)醫(yī)院里，無(wú)數(shù)病例揭示了HIV病毒在人體中的運(yùn)作機(jī)制。毫不意外，這種病毒會(huì)以驚人的速度在患者體內(nèi)連續(xù)快速?gòu)?fù)制。據(jù)估計(jì)，受感染的患者體內(nèi)每天會(huì)產(chǎn)生100億個(gè)病毒體！不幸的是，HIV病毒的復(fù)制還很草率。在快速?gòu)?fù)制之下，突變不斷出現(xiàn)。因此在單個(gè)感染者體內(nèi)，往往存在很多不同突變版本的病毒。

       這一發(fā)現(xiàn)大大拓展了人們對(duì)HIV感染的理解，人們也終于意識(shí)到，在快速的病毒突變下，單藥治療很難做到面面俱到。

       隨著首個(gè)蛋白酶抑制劑Invirase在1995年末獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，何大一教授團(tuán)隊(duì)提出了一種全新的策略，也就是后來(lái)俗稱的雞尾酒療法。他們發(fā)現(xiàn)，如果一次向患者提供3-4種不同的藥物，就有望超越HIV病毒的變異速度，束縛住病毒的手腳。

       這一設(shè)想很快得到了證實(shí)。1996年，何大一教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，接受雞尾酒療法的患者，體內(nèi)的HIV病毒水平迅速降低到無(wú)法檢測(cè)到水平。這一成果引來(lái)了轟動(dòng)！第二年，雞尾酒療法成為了治療艾滋病的標(biāo)準(zhǔn)療法。當(dāng)年，艾滋病相關(guān)死亡率下降了47%，接近一半！在抗擊艾滋的艱巨戰(zhàn)役中，雞尾酒療法為數(shù)千萬(wàn)人帶來(lái)了希望。

       1996年，何大一教授被《時(shí)代》雜志被評(píng)為“年度人物”。這份榮譽(yù)實(shí)至名歸！

       更多，更好，更安全：新一代的抗艾療法

       進(jìn)入21世紀(jì)之后，新型抗艾藥物不斷涌現(xiàn)。隨著多種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、以及蛋白酶抑制劑獲批上市，以及雞尾酒療法的廣泛應(yīng)用，艾滋病已經(jīng)不再等同于“死刑判決”，而是成為了一種可控的慢性疾病。

       但復(fù)雜的藥物組合方案也給患者帶來(lái)了不小的負(fù)擔(dān)——為了起到的治療效果，患者往往需要在一天內(nèi)多次服用多種藥物，藥物的服用時(shí)間要求各不相同，非常繁瑣。而如果沒(méi)有按時(shí)服藥，不僅影響治療效果，體內(nèi)的病毒還容易發(fā)生耐藥。此外，多種藥物之間可能還有相互作用，產(chǎn)生未知的后果。基于這些事實(shí)，人們開(kāi)始意識(shí)到簡(jiǎn)化藥物方案，提高患者依從性，以及改善安全耐受性的重要性。

       2001年，首款核苷酸類似物Viread獲批，每日僅需隨餐服用一次。2006年，第一款3合1片劑Atripla上市，成分包含兩種不同類型、三種廣泛使用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物。其每日一片的服藥頻率大大改善了用藥的便利程度。2007年，首款整合酶抑制劑Isentress獲批上市。它能抑制HIV將自身的遺傳信息插入人類的基因組，是世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單中的一員。同年，F(xiàn)DA通過(guò)優(yōu)先審評(píng)，批準(zhǔn)CCR5受體拮抗劑Selzentry上市的。這款藥物在當(dāng)時(shí)擁有相當(dāng)長(zhǎng)期的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都被視為是最安全的艾滋病藥物之一。

       中國(guó)在與艾滋病的戰(zhàn)役中，也貢獻(xiàn)了屬于自己的力量。今年3月，由中裕新藥創(chuàng)制、藥明生物協(xié)助生產(chǎn)的創(chuàng)新生物藥Trogarzo（ibalizumab-uiyk）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療現(xiàn)有多種療法均無(wú)法起效的成人艾滋病病毒（HIV）感染者。值得一提的是，Trogarzo是首例在中國(guó)生產(chǎn)、經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的無(wú)菌生物制品。作為FDA批準(zhǔn)用于治療艾滋病的首個(gè)單抗產(chǎn)品，這款新藥是十多年來(lái)首個(gè)具有全新機(jī)制的獲批抗艾療法。在臨床試驗(yàn)中，這款創(chuàng)新藥物沒(méi)有展現(xiàn)出任何藥物相互作用，與其他的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物也沒(méi)有交叉耐藥性。

       今年6月，中國(guó)創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)前沿生物自主研發(fā)的國(guó)家一類新藥艾可寧?（注射用艾博韋泰）也獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。這是一款長(zhǎng)效HIV-1融合抑制劑，有望“與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物聯(lián)合使用，治療經(jīng)抗病毒 藥物治療仍有病毒復(fù)制的HIV-1感染者”。

       后記

       過(guò)去的30多年里，人類在抗擊艾滋病的道路上做出了諸多突破性的成就，也讓曾經(jīng)的致命疾病，變成了長(zhǎng)期可控的慢性病。未來(lái)，隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，以及對(duì)艾滋病致病機(jī)理的進(jìn)一步探明，或許“治愈”艾滋病的歷史節(jié)點(diǎn)，就在不遠(yuǎn)的前方。

       我們向在這條道路上揮灑智慧與汗水，踏踏實(shí)實(shí)為艾滋病的預(yù)防和治療做出卓越貢獻(xiàn)的科學(xué)家們致以崇高敬意。始終將患者生命與安全放在首位的你們，才是這場(chǎng)抗艾戰(zhàn)役里的真正英雄！