11月20日，CDE信息顯示，已經承辦受理上海綠谷重磅阿爾茲海默癥1類新藥——甘露寡糖二酸原料藥及其膠囊的上市申請。而根據此前的公開信息，綠谷制藥已經于10月16日遞交了上市申請，其中申請的適應癥為輕中度阿爾茲海默癥。甘露寡糖二酸（GV-971）是近年中國國內自主開發(fā)的重磅創(chuàng)新藥，這也標志著中國1類阿爾茲海默癥藥物正式進入上市審評階段。
在此前的第十一屆國際阿爾茨海默癥臨床試驗大會上，該項目的負責人公開發(fā)布了甘露寡糖二酸的三期臨床實驗結果，并表示有望成為全球首個糖類多靶抗阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥物，引起了業(yè)界的轟動。
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AD研發(fā)困局
為何GV-971會引起如此大的轟動？
這大概要從國內外藥企對于阿爾茨海默?。ˋD）攻克的“愛而不得”說起。
阿爾茨海默?。ˋD），也就是我們俗稱的“老年癡呆”，發(fā)病率隨著年齡而成倍增長。根據2015年的《世界阿爾茨海默病報告》，全球約有4680萬AD患者，預計每20年患病人數將翻一倍，到2030年將達到7470萬人，2050年更將突破1.3億人。而在國內，老齡化問題日益嚴峻的中國，每年30萬新增的AD患者已經讓中國成為AD潛力巨大的市場。
作為一種神經退行性疾病，AD藥物開發(fā)一直是備受挑戰(zhàn)的，各類藥物層出不窮，但是收效甚微，有數據顯示，2018年全球在研AD項目共計112個，3期臨床26個，2期臨床63個，1期臨床23個，其中疾病修正療法(DMTs)占比63%。
在AD研發(fā)領域，失敗似乎成為了再正常不過的事情。在此前PhRMA（美國藥品研究與制造商協(xié)會）發(fā)布的一項報告中，1998-2017年期間，全球已有146個AD藥物在臨床中遭遇失敗，僅有4藥物成功上市，臨床失敗率高達97.3%。
而在1998-2017年期間146種臨床失敗的AD藥物中，有40%在早期臨床（0期、I期、I/II期）失敗，有39%在中期臨床（II期，II/III期），有18%在后期臨床失敗。國內在開發(fā)中阿爾茲海默癥藥物不到10個，也是多數在臨床早期。
今年1月份，制藥巨頭輝瑞宣布關閉AD和帕金森新藥研發(fā)，并為此裁員近300人。而此后不到一個月的時間，武田也宣布，AD藥物吡格列酮臨床Ⅲ期試驗失敗。
2012年，輝瑞和強生在2400人的試驗中失敗后，停止了對其AD抗體藥物bapinezumab的研發(fā)；2014年，羅氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失敗告終；2016年，禮來公司AD藥物 solanezumab在Ⅲ期臨床試驗最后階段宣告失敗，業(yè)界信心備受打擊；2017年2月，默克宣布停止AD新藥Verubecestat的臨床試驗……AD似乎已經成為比癌癥更棘手的研發(fā)領域。
在研發(fā)困局下所呈現出的現象則是，從2002年美金剛獲批以來，盡管已經投入數千億美元，但換來的卻是一盆又一盆失敗的冷水，全球已經有16年無AD新藥上市。而目前市場也僅有他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛和美金剛/多奈哌齊復方制劑六種藥物。
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“中國制造”或將改變市場格局
盡管面臨著近5000萬患者的巨大市場和寥寥可數的品種，但AD原研藥物市場在面臨著專利藥到期、仿制藥上市和新藥貧乏的形勢下， 已經表現出后續(xù)市場的乏力。
全球范圍內上一款獲批的新藥美金剛，是第一個用于治療中、重度阿爾茲海默癥的藥物。自1986年美金剛作為一種癡呆治療藥物進入臨床試驗開始，陸續(xù)進入歐洲、美國等市場；2006年開始進入中國市場。2017年，全球藥品銷售額400強的唯一一個抗AD藥物。據統(tǒng)計，2017年國內重點城市公立樣本醫(yī)院美金剛購藥金額為1.18億元，同比增加19.95%。市場上主要品種是易倍申和易倍清，其中原研藥易倍申占據90%以上的份額。
而更早上市的多奈哌齊，由日本衛(wèi)材研發(fā)，1996年11月獲FDA批準在美國上市，是目前唯一能治療輕、中、重度AD的藥物，曾經在2009年達到輝煌巔峰，銷售峰值39.9億美元，可以說是相當重磅的產品。但次年專利到期后，市場逐步萎縮。
除此之外，瑞士諾華研發(fā)的卡巴拉汀，是第一款獲批用于治療由帕金森病所致的輕中度AD的藥物，2000年4月獲FDA批準在美國上市后，一度風光無限。在2010年多奈哌齊專利到期后，迅速蠶食市場，銷售額突破10億美元，成為“重磅炸 彈”級藥物，2013年更是攀升至20億美元，但同樣在2012年面臨專利到期后，銷量開始下降。
根據前瞻數據院的數據顯示，在國內抗AD的一線用藥中，去年TOP10用藥金額為62億元，前十的集中度高達94.98%。除了神經節(jié)苷脂因生產工藝和安全性在去年被禁止使用之外，目前國內用藥集中在奧拉西坦、腦苷肌肽、胞磷膽堿、長春西汀。
奧拉西坦由意大利史克比切姆公司合成，1987年獲準生產上市銷售。1997年，我國研制開發(fā)奧拉西坦用于臨床，CFDA批準上市的劑型有注射液、粉針劑和口服膠囊。在國內樣本醫(yī)院奧拉西坦市場上，處于領先地位的石藥集團占據、廣東世信藥業(yè)、哈爾濱三聯藥業(yè)占據了超過80的市場。據統(tǒng)計，2017年國內重點城市樣本醫(yī)院奧拉西坦用藥金額為14.55億元，同比增加22.06%。奧拉西坦在國內改善智能障礙藥物市場處于領軍地位，且由國產藥獨占市場，2018年上半年在國內重點城市樣本醫(yī)院TOP20藥物中排名13。
長春西汀由匈牙利吉瑞大藥廠在20世紀70年代研制，原研品牌為“開文通”， 在歐美許多國家上市，1984年在日本上市。國內長春西汀注射液最初由北京紅惠生物制藥股份有限公司仿制開發(fā)，2005年轉讓給河南省潤弘制藥股份有限公司，商品名為“潤坦”，目前是國內增長強勁的產品。其中，河南潤弘的“潤坦”以超過半數的市場份額處于領先地位，匈牙利吉瑞的“開文通”、河北智同生物的“迪汀”和沈陽志鷹的“杰力紓”緊隨其后，其它廠商占據的市場份額較少，市場集中度相對較高。
胞磷膽堿價格較為低廉，在我國臨床應用已有20多年。由于價格低廉，且創(chuàng)新藥開發(fā)艱難，許多廠商開發(fā)了胞磷膽堿的“衍生品”，包括胞磷膽堿顆粒劑、腸溶膠囊、腸溶片、咀嚼片和分散片等等，并已進入臨床報批，迄今已有200多張生產注冊批文。
一直以來，國內的創(chuàng)新藥研究一直處在一個比較尷尬的位置，包括抗腫瘤藥物在內，真正意義上的中國原創(chuàng)藥物并不多，也一直存在著“盲目追熱點”、“跟蹤創(chuàng)新”的質疑。而綠谷制藥的GV-971如果成功上市，不僅意味著全球16年來AD市場再次迎來創(chuàng)新藥，也將給國內的創(chuàng)新研發(fā)注入強心劑。在目前的市場格局之下，將再次攪動這潭沉睡已久的池水。
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