每到年底，生物制藥行業(yè)的高管們都會(huì)被要求預(yù)測(cè)明年會(huì)發(fā)生什么。今年又到這個(gè)時(shí)候了！

       例如2017年快結(jié)束時(shí)，政府忙于完成稅收改革來削減公司稅，許多人認(rèn)為2018年將是并購(gòu)大年。BioPharmaDive網(wǎng)站的一項(xiàng)調(diào)查挑選了Spark Therapeutics、Tesaro、Axovant Sciences和Biogen等公司作為最明顯的收購(gòu)目標(biāo)。盡管2018這并不是并購(gòu)領(lǐng)域糟糕的一年，但沒有一家預(yù)測(cè)公司被收購(gòu)。2018年始于賽諾菲的一項(xiàng)大型且意想不到的交易，該公司以約合116億美元收購(gòu)了Bioverativ，并在一周后以48億美元收購(gòu)了比利時(shí)公司Ablynx；1月份新基（Celgene）以約90億美元收購(gòu)了Juno Therapeutics。仍懸而未決的交易案是Shire被武田制藥以約622億美元收購(gòu)。而信諾集團(tuán)在3月以670億美元的價(jià)格收購(gòu)Express Scripts，沒人預(yù)料到。

       今年受調(diào)查的高管們對(duì)藥品福利管理機(jī)構(gòu)（PBM）做出的變化頗感興趣，例如Express Scripts從2018年的處方集中刪除了64種品牌藥物，CVS Health從處方集中刪除了17種品牌藥物。許多生物制藥企業(yè)的高管，包括再生元聯(lián)合創(chuàng)始人Leonard Schleifer和輝瑞CEO Ian Read，強(qiáng)烈批評(píng)PBMs在高價(jià)藥中扮演的角色，特別是在PBMs轉(zhuǎn)加給患者的所謂回扣方面，更像是以回扣鼓勵(lì)PBMs將某些藥物納入其處方集。

       來看看一些高管們對(duì)2019年的所思所想及重點(diǎn)關(guān)注方面：

       基因療法

       Axovant Sciences公司首席執(zhí)行官Pavan Cheruvu認(rèn)為，2019年將是基因療法的熱門年。“我相信2019年將成為基因治療靶向神經(jīng)和神經(jīng)肌肉疾病的黃金年。我們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)生物學(xué)（包括遺傳基因）的了解遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過兩年前，這引發(fā)了第三波集中在基因插入、沉默或修飾方面的治療和研發(fā)。”

       Cheruvu是抱有希望的。今年6月，該公司從Oxford BioMedica獲得了AXO-Lenti-PD（曾用名OXB-102）的全球獨(dú)家授權(quán)，這是針對(duì)帕金森病的一項(xiàng)研究性基因療法。該公司于10月在一項(xiàng)針對(duì)晚期帕金森病的臨床I/II期劑量遞增試驗(yàn)中對(duì)首位患者進(jìn)行了給藥，并預(yù)計(jì)2019年上半年在第一批患者中獲得初步數(shù)據(jù)。

       CRISPR基因編輯

       11月26日消息，賀建奎使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)對(duì)中國(guó)7對(duì)夫婦的胚胎DNA進(jìn)行了改變。他得到了休斯敦賴斯大學(xué)其中一位研究生導(dǎo)師Michael Deems的協(xié)助。Deems還持有賀建奎在中國(guó)成立的兩家商業(yè)基因公司的少量股份。兩者所做的是在人類胚胎上使用CRISPR基因編輯技術(shù)敲除一種叫做CCR5的基因，該基因產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)可以讓HIV進(jìn)入細(xì)胞。7對(duì)入組夫婦中的所有父親攜帶艾滋病毒，而母親沒有。目標(biāo)不是防止艾滋病病毒的傳播，因?yàn)樗?名父親的艾滋病毒感染都被標(biāo)準(zhǔn)化的艾滋病毒 藥物進(jìn)行了強(qiáng)烈抑制。

       該CRISPR編輯在體外受精（IVF）期間進(jìn)行。將精子從有HIV的精液中分離后，將單個(gè)精子插入單個(gè)卵子中以產(chǎn)生胚胎。當(dāng)胚胎發(fā)育3-5天時(shí)，應(yīng)用CRISPR-Cas9基因編輯工具對(duì)幾個(gè)細(xì)胞進(jìn)行檢查并編輯。在那時(shí)，夫婦可以選擇是否繼續(xù)使用已編輯或未經(jīng)編輯的胚胎進(jìn)行嘗試妊娠。總計(jì)，22個(gè)胚胎中編輯了16個(gè)胚胎，并且在6次植入嘗試中使用了11個(gè)胚胎。賀建奎宣布了該研究結(jié)果，以及從一組父母那里似乎成功誕生的雙胞胎露露和娜娜。盡管一些研究者們對(duì)此進(jìn)行了審評(píng)，但該研究尚未在同行評(píng)審技術(shù)期刊上發(fā)表。

       這一消息在世界各地的科學(xué)家和倫理學(xué)家中引起軒然大波。南方大學(xué)計(jì)劃調(diào)查賀建奎，萊斯大學(xué)正在計(jì)劃調(diào)查Michael Deems。100多位中國(guó)科學(xué)家簽署了一封信來譴責(zé)這項(xiàng)研究。信中部分說到，“生物倫理學(xué)對(duì)這項(xiàng)所謂 ‘研究’ 的批準(zhǔn)是不夠的，我們只能用 ‘瘋狂’ 來形容這個(gè)直接在人身上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)。科學(xué)界有很多關(guān)于CRISPR帶來的準(zhǔn)確性和脫靶效應(yīng)的討論，任何試圖改變?nèi)祟惻咛ゲ⒆屔龐雰簲y帶巨大風(fēng)險(xiǎn)的行為都沒有事先經(jīng)過嚴(yán)格的檢查。”大多數(shù)研究人員認(rèn)為這項(xiàng)工作是不必要的、不道德的和不成熟的，并且對(duì)嬰兒來說可能會(huì)非常危險(xiǎn)。

       但這個(gè)技術(shù)不會(huì)消失，CRISPR基因編輯有很大的潛力可對(duì)醫(yī)療健康和生物制藥產(chǎn)生積極的影響。在美國(guó)、中國(guó)和歐洲有許多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)都利用該技術(shù)，其中一些無疑將在2019年顯示結(jié)果。期待CRISPR在2019年是生物藥界的重要新聞。

       腫瘤微環(huán)境和下一代免疫腫瘤學(xué)

       Infinity制藥公司首席執(zhí)行官兼董事Adelene Perkins認(rèn)為，作為免疫腫瘤學(xué)的一個(gè)新方向，腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響將成為該行業(yè)的前沿。

       Perkins表示，“雖然檢查點(diǎn)抑制劑為一些患者提供了顯著的益處，但很多患者對(duì)這種療法沒有反應(yīng)，有些患者最終會(huì)復(fù)發(fā)。該新問題以及針對(duì)解決方案的開創(chuàng)性研究表明，即使存在檢查點(diǎn)抑制劑，腫瘤微環(huán)境也可以對(duì)抗和抑制免疫應(yīng)答。換句話說，對(duì)某些患者僅使用檢查點(diǎn)抑制劑療法來激活免疫系統(tǒng)是不夠的。”

       11月10日，Infinity在第33屆癌癥免疫治療學(xué)會(huì)（SITC）年度會(huì)議上發(fā)表了該公司IPI-549聯(lián)合Opdivo的Ib期臨床試驗(yàn)積極數(shù)據(jù)，用于治療耐化療三陰性乳腺癌和晚期實(shí)體瘤，如微衛(wèi)星穩(wěn)定性膽囊癌和腎上腺皮質(zhì)癌。IPI-549是一種研究性的首創(chuàng)口服免疫腫瘤候選藥物，通過選擇性磷酸肌醇-3-激酶-γ（PI3K-γ）的抑制靶向腫瘤相關(guān)的骨髓細(xì)胞，有效地降低了腫瘤前巨噬細(xì)胞的活性并增加了抗腫瘤巨噬細(xì)胞的功能。

       11月6日，輝瑞與Nektar Therapeutics合作，評(píng)估后者的主要免疫腫瘤學(xué)候選藥物NKTR-214聯(lián)合avelumab在各種癌癥中的療效，包括轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，NKTR-214聯(lián)合輝瑞talazoparib[一種聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑]，以及NKTR-214聯(lián)合enzalutamide（一種由輝瑞和安斯泰來開發(fā)的雄激素受體抑制劑）。NKTR-214是一種CD122偏向激動(dòng)劑，旨在擴(kuò)展腫瘤微環(huán)境中特定的抗癌CD8 +效應(yīng)T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞，還增加免疫細(xì)胞上PD-1的表達(dá)。Avelumab是一種人類抗PD-L1抗體，由默克和輝瑞聯(lián)合開發(fā)。

       鐮狀細(xì)胞病

       Global Blood Therapeutics（GBT）總裁兼首席執(zhí)行官Ted Love認(rèn)為，大型或小型企業(yè)都在提出治療鐮狀細(xì)胞病（SCD）的方法。“最近SCD研究的涌入，部分原因在于FDA支持、倡議更好地了解如何在臨床試驗(yàn)中恰當(dāng)評(píng)估這種疾病的復(fù)雜表現(xiàn)。”

       GBT公司在6月份報(bào)告了其SCD藥物voxelotor（血紅蛋白氧親和調(diào)節(jié)抑制HbS聚合酶化）在臨床III期HOPE研究中A部分的良好試驗(yàn)數(shù)據(jù)。該藥通過增加血紅蛋白對(duì)氧的親和力發(fā)揮作用。該藥已獲得美FDA突破療法、快速通道、孤兒藥和罕見兒科疾病指定。

       此外，11月27日，Roivant Sciences與辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心合作成立Aruvant Sciences，專注于鐮狀細(xì)胞病和β地中海貧血的基因治療。他們還成立了一個(gè)新的非營(yíng)利基金會(huì)（Roivant基金），致力于在發(fā)展中國(guó)家改善鐮狀細(xì)胞病患者的醫(yī)療服務(wù)。