由于療效標(biāo)準(zhǔn)的制定和患者的護理水平不同，藥物在設(shè)計的臨床試驗與在真實世界的實際治療情況的存在差異，這一直是科學(xué)家、患者及企業(yè)關(guān)心的問題。
Yescarta于2017年秋季獲FDA批準(zhǔn)，并在今年初的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上展示了其長期的療效。根據(jù)ASCO的結(jié)果，客觀反應(yīng)率（ORR）在8.7個月時為82％，在長期隨訪中，完全反應(yīng)（CR）率為58％。
12月1日，美國三家醫(yī)院的醫(yī)生報道了美國Kite Pharma的Yescarta自2017年10月18號經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市后真實世界的應(yīng)用數(shù)據(jù)，包括有效性和安全性以及細胞因子相關(guān)的研究。
MD Anderson腫瘤中心的Dr Nastoupil 報道了來自17家中心的295例患者，截止2018年10月31日，共有274例患者接受Yescarta治療，病人基本特征與ZUMA-1基本相似，雖然其中19%的患者ECOG為2分以上，43%的患者不符合ZUMA-1的入選標(biāo)準(zhǔn)，但在中位隨訪期3.9月的數(shù)據(jù)顯示，ORR和CR與ZUMA-1相似，關(guān)于安全性的數(shù)據(jù)也具有可比性，更長期的隨訪正在進行中。
Dana-farber Center 的Dr. Jacobson（即該研究第一作者）回顧了6家中心的104例淋巴瘤患者數(shù)據(jù)（年齡中位數(shù)63.8歲；年齡范圍，21 – 80歲），94例（90%）患者的淋巴細胞清除前國際預(yù)后指數(shù)（IPI）為0-1和48例（46％）≥3。
在中位隨訪時間5.6個月時，13例患者收集了T細胞但未進行CAR-T細胞的輸注：其中，6例患者為疾病進展，2例患者為感染，3例患者的細胞在改造時出現(xiàn)技術(shù)問題，1名患者對橋接治療有完全反應(yīng)，1名患者被診斷為另一種惡性腫瘤。
50%的PR患者在隨訪中維持CR，總體ORR，DOR及安全性與ZUMA-1具有可比性。反應(yīng)中位時間為4.9個月。與治療反應(yīng)相關(guān)的預(yù)測因素有D0天的低CRP值和單采時的高ALC值；在**預(yù)測方面，CRP峰值高與神經(jīng)**相關(guān)，鐵蛋白峰值高與CRS和神經(jīng)**相關(guān)。
最新數(shù)據(jù)顯示，在中位隨訪時間為27.1個月時，101例接受治療的淋巴瘤患者中有37％仍處于緩解期。該研究的聯(lián)合負責(zé)人Sattva Neelapu博士說：“此類患者的歷史治療中，中位生存期約為6個月，因此這是一個四倍的改善。”
101例患者注射CAR-T細胞后總存活率隨時間變化情況（圖片來源：NEJM）
通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在真實世界的臨床數(shù)據(jù)中， Yescarta與ZUMA-1臨床試驗相比，出現(xiàn)了類似的治療反應(yīng)和**。
來自MD Anderson腫瘤中心的Dr Sano報道了Yescarta在年長的R/R LBCL患者中的安全性和有效性，其中65歲以下52例，65歲及以上20例。結(jié)果顯示：在反應(yīng)率和存活率上兩組相似；在安全性方面，CRS及CRES的發(fā)生率和嚴(yán)重性、妥珠單抗的使用、住院時長及ICU時長兩組無明顯差別，唯一區(qū)別是65歲以下患者組激素的使用率增加。對于年長患者的療效和安全性仍需要更大樣本的研究和更長時間的隨訪。
除上述口頭報道以外，來自MD Anderson腫瘤中心的Dr. Neelapu的poster公布了Yescarta注冊臨床試驗ZUMA-1的2年隨訪數(shù)據(jù)，中位隨訪27.1月的數(shù)據(jù)顯示：93%在12個月CR的患者持續(xù)至24個月仍為CR，自隨訪一年后無Yescarta相關(guān)的新發(fā)CRS, NEs或5級以上**，未報道RCR或Yescarta相關(guān)的繼發(fā)腫瘤。這些數(shù)據(jù)有力的支持Yescarta在真實世界的廣泛應(yīng)用。
關(guān)于**
據(jù)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士Stephen Schuster說，大多數(shù)（96%）的患者在接受治療后都經(jīng)歷過細胞因子釋放綜合征（CRS）。17例（16%）患者CRS為3級及以上；2例（2%）死于CRS。
58例（76%）患者在接受Yescarta治療后出現(xiàn)神經(jīng)**，其中29例（39%）具有3級或更高的神經(jīng)**，這種**作用導(dǎo)致1例死亡。神經(jīng)**作用中位發(fā)病時間為5天（范圍0-34），中位發(fā)病時間為8天（范圍1-52天）?；颊呓邮躷ocilizumab （n = 70）和類固醇（n = 66）來對抗**時，30%的患者需要在重癥監(jiān)護室治療一段時間。
6例患者死于疾病進展，5例死于毒副作用。
研究人員對**（主要是3級或更高級別CRS或神經(jīng)**）進行的單變量分析發(fā)現(xiàn)，**與PS、腫瘤體積、IPI、既往治療、橋接治療或ZUMA-1試驗中患者入選條件無關(guān)。
細胞遺傳學(xué)和免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)，3例程序性死亡（PD）配體-1陽性腫瘤患者對CAR-T細胞治療無效。根據(jù)染色結(jié)果顯示，當(dāng)CAR-T細胞水平在第7天達到峰值時，陽性反應(yīng)可能與PD1、41BB、ICOS和Ki67的表達增加以及CC3表示的細胞凋亡有關(guān)。隨后，CAR-T細胞在14天時減少。
Jacobson說：“在ZUMA-1試驗中的偏差可能是由于入選了病情較重的患者。雖然CRS和神經(jīng)**的發(fā)生率與ZUMA-1相似，但**與腫瘤體積無關(guān)。具有更高峰值的炎癥標(biāo)志物和絕對淋巴細胞計數(shù)表明了CAR-T細胞的峰值水平。”
她補充說：“對于特定的腫瘤患者，獨特的聯(lián)合治療方法是必要的。聯(lián)合治療方法的試驗結(jié)果支持在嚴(yán)格的臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)之外使用Yescarta，雖然結(jié)果可能稍差”。
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