Orchard Therapeutics是英國(guó)的一家基因療法新銳公司，致力于通過(guò)創(chuàng)新的基因療法改變嚴(yán)重和危及生命的罕見(jiàn)病患者的生活。近日，該公司在美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH2018）年會(huì)上公布了基因療法OTL-102治療X-連鎖慢性肉芽腫?。╔-CGD）的臨床概念驗(yàn)證證據(jù)。
這些臨床概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)來(lái)自接受單劑量OTL-102治療的7例（年齡2-27歲）受X-CGD嚴(yán)重影響的患者，OTL-102是一種利用自我滅活病毒載體（G1XCGD）制備的自體體外慢病毒基因療法。這7例可評(píng)估的患者中，有6例在治療后12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)存在16%-46%（平均30.2%）的功能性中性粒細(xì)胞。先前公開(kāi)的數(shù)據(jù)表明，這高于顯示潛在臨床益處以及同時(shí)恢復(fù)生化因子和免疫力所必需的10%水平閾值。另有2例患者接受了治療，但在治療3個(gè)月內(nèi)死亡，研究人員認(rèn)為這2例死亡事件與晚期病情進(jìn)展相關(guān)的、預(yù)先存在的疾病并發(fā)癥有關(guān)。這些結(jié)果首次證明，自體體外造血干細(xì)胞基因療法在受X-CGD嚴(yán)重影響的患者中具有產(chǎn)生持續(xù)12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的已校正中性粒細(xì)胞功能的潛力。
報(bào)告的陳述者、美國(guó)加州大學(xué)兒科血液學(xué)/腫瘤學(xué)教授Kohn博士評(píng)論稱，“X-CGD是一種嚴(yán)重威脅生命的疾病，可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量和壽命顯著降低。目前的治療方案，包括預(yù)防性抗生素、抗真菌藥物和造血干細(xì)胞移植都具有顯著的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和局限性。通過(guò)首次證明自體造血干細(xì)胞基因療法可以獲得持續(xù)水平的功能性中性粒細(xì)胞從而獲得長(zhǎng)期的臨床受益，我們希望OTL-102能夠?yàn)閄-CGD患者提供一種新的治療選擇，改善生命的質(zhì)量和長(zhǎng)度，避免與疾病相關(guān)的慢性感染和炎癥。”
英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院兒童健康研究所的Adrian Thrasher教授評(píng)論稱，“這些臨床概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)首次證實(shí)，接受體外自體基因療法治療的X-CGD患者免疫功能恢復(fù)持續(xù)了12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。7例可評(píng)估患者中有6例觀察到了持續(xù)的功能性中性粒細(xì)胞水平超過(guò)10%，而先前公開(kāi)的數(shù)據(jù)表明這一水平足以顯示出潛在的臨床益處。這一重要的里程碑，連同改善的臨床結(jié)果和沒(méi)有基因**跡象的新安全概況，表明OTL-102可能為X-CGD患者帶來(lái)一種革命性的療法。”
Orchard公司計(jì)劃在2019年與監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)面，討論OTL-102治療X-CGD項(xiàng)目的臨床開(kāi)發(fā)路徑。
X-CGD是一種罕見(jiàn)的、危及生命的原發(fā)性免疫缺陷癥，由CYBB基因突變引起，該基因編碼gp91phox蛋白，這是NADPH氧化酶復(fù)合物中的一個(gè)重要組成部分，是產(chǎn)生超氧化物以及有效殺死攝入微生物的呼吸爆發(fā)（respiratory burst，指中性粒細(xì)胞被激活時(shí)，耗氧量顯著增加，所攝取的氧大部分被細(xì)胞內(nèi)NADPH、NADH氧化酶作用而產(chǎn)生大量自由基的過(guò)程）所必需。由于CYBB基因突變，導(dǎo)致包括中性粒細(xì)胞在內(nèi)的特定白細(xì)胞不能有效地清除細(xì)菌和真菌。
X-CGD患者容易受到嚴(yán)重的慢性細(xì)菌和真菌感染。此外，X-CGD還可引起炎癥，其特征是肉芽腫形成，可能危及生命器官包括胃腸道和肺。反復(fù)發(fā)生的感染和炎癥可嚴(yán)重降低患者的預(yù)期壽命的生活質(zhì)量。預(yù)防性抗生素和抗真菌藥并不能阻止疾病進(jìn)展，而目前唯一的治愈性方法——異基因造血干細(xì)胞移植，可能與移植物抗宿主病相關(guān)的**以及異基因細(xì)胞移植所需的化療條件相關(guān)。
除了OTL-102之外，Orchard公司自體體外基因療法組合中還包括一款已上市產(chǎn)品Strimvelis，該基因療法于今年4月從葛蘭素史克收購(gòu)而來(lái)，是歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)的首個(gè)治療腺苷脫氨酶嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID）的自體體外基因療法。此外，Orchard公司管線中還有多個(gè)臨床項(xiàng)目，治療原發(fā)性免疫缺陷癥（OTL-101：治療ADA-SCID；OTL-103：治療威斯科特-奧爾德里奇綜合征[WAS]）、神經(jīng)代謝疾?。∣TL-200：治療異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良；OTL-201：治療A型圣菲利波綜合征[MPS-IIIA]；OTL-202：治療B型圣菲利波綜合征[MPS-IIIB]）、血紅蛋白?。∣TL-300：治療輸血依賴性β地中海貧血[TDBT]），以及多個(gè)研究的臨床前項(xiàng)目在研：
文章參考來(lái)源：Orchard’s Gene Therapy for Rare Immune Disease Works for Over a Year
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