在過去10年中，國際抗體期刊《mAbs》每年都會推出“Antibodies to watch”文章，追蹤抗體藥物后期開發(fā)階段關(guān)鍵事件的最新消息，如首次監(jiān)管審查或批準。為了紀念該系列文章發(fā)表10周年，同時也為了慶祝2018年諾貝爾化學獎和生理或醫(yī)學獎授予與抗體藥物研發(fā)高度相關(guān)的研究工作，12月5日發(fā)表的《Antibodies to watch in 2019》文章擴大了所呈現(xiàn)數(shù)據(jù)的范圍，納入了抗體藥物的所有商業(yè)化臨床開發(fā)，以及監(jiān)管批準成功率方面的概述。

       文章數(shù)據(jù)表明：1）進入臨床研究以及獲得監(jiān)管批準的抗體藥物數(shù)量再創(chuàng)新高；2）臨床開發(fā)管線穩(wěn)健，共有570多種抗體藥物處于不同的臨床階段，其中62種處于后期臨床研究；3）抗體藥物從I期臨床直至監(jiān)管批準的成功率喜人，根據(jù)不同治療領域（癌癥 vs 非癌癥）成功率在17%-25%。

       截至2018年11月30日，在美國和歐盟兩大主要市場中，共有12個抗體藥物（不包括生物仿制藥）獲得監(jiān)管批準，創(chuàng)造了新記錄；且有4個抗體藥物（sacituzumab govitecan，ravulizumab，risankizumab，romosozumab）正在接受美國或歐盟審查。

       此外，還有3個候選抗體藥物（leronlimab，brolucizumab，polatuzumab vedotin）可能在2018年底進入監(jiān)管審查，至少有12個候選抗體藥物（eptinezumab，teprotumumab，crizanlizumab，satralizumab，tanezumab，isatuximab，spartalizumab，MOR208，oportuzumab monatox，TSR-042，enfortumab vedotin，ublituximab）可能在2019年進入監(jiān)管審查。

       文章數(shù)據(jù)顯示，大約有一半（18/33）處于后期階段的癌癥抗體藥物是免疫檢查點抑制劑或抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），其中7個（tremelimumab，spartalizumab，BCD-100，omburtamab，mirvetuximab soravtansine，trastuzumab duocarmazine，depatuxizumab mafodotin）臨床研究初步完成時間為2018年底和2019年。

       以下是《Antibodies to watch in 2019》匯總的2018年美國和歐盟批準的12個抗體新藥（不包括生物仿制藥），其中有75%（9個）獲批非癌癥適應癥，包括3個預防偏頭痛，1個治療HIV感染。

       （1）erenumab——諾華

       該藥是一種人IgG2單抗，通過靶向結(jié)合降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體阻斷CGRP活性。CGRP受體在偏頭痛發(fā)生中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，CGRP是一種神經(jīng)肽，已被證實在偏頭痛發(fā)作時釋放，被認為是偏頭痛發(fā)作的誘因。5月，該藥獲FDA批準用于預防和治療成人偏頭痛；7月，獲歐盟批準用于每月經(jīng)歷至少4天偏頭痛的成人患者，預防偏頭痛。

       該藥每月一次皮下注射給藥，其批準基于3項臨床研究數(shù)據(jù)：1）研究STRIVE入組955例發(fā)作性偏頭痛患者，治療6個月，Aimovig組平均每月偏頭痛天數(shù)比安慰劑組減少1-2天。2）研究ARISE入組577例發(fā)作性偏頭痛患者，治療3個月，Aimovig組平均每月偏頭痛天數(shù)比安慰劑組減少1天。3）研究（NCT02066415）入組667例慢性偏頭痛患者，治療3個月，Aimovig組平均每月偏頭痛比安慰劑組減少2.5天。

       （2）fremanezumab——梯瓦

       該藥是一種人源化IgG2單抗，通過靶向結(jié)合CGRP阻斷其與受體的結(jié)合作用。9月，獲得FDA批準，用于預防和治療成人偏頭痛，目前正在接受歐盟審查。

       該藥可每月一次（225mg）和每3個月一次（675mg）皮下注射給藥。在一項III期研究（NCT02629861）中，從基線至第12周，Ajovy每月一次治療組平均每月偏頭痛天數(shù)從8.9天減少至4.9天；每3個月一次治療組平均每月偏頭痛天數(shù)從9.2天減少至5.3天；安慰劑組平均每月偏頭痛天數(shù)從9.1天減少至6.5天。

       （3）galcanezumab——禮來

       該藥是一種人源化IgG4單抗，通過靶向結(jié)合CGRP阻斷其與受體的結(jié)合作用。9月，獲FDA批準用于預防和治療成人偏頭痛；11月，獲歐盟批準用于每月經(jīng)歷至少4天偏頭痛的成人患者，預防偏頭痛。

       該藥每月一次皮下注射給藥，推薦劑量為240mg負荷劑量（連續(xù)注射2針，每針120mg），之后每月劑量為120mg。其批準基于3項III期研究，其中2項EVOLVE-1、EVOLVE-2在發(fā)作性偏頭痛患者中開展，另一項REGAIN在慢性偏頭痛患者中開展。所有研究中，患者隨機接受每月一次安慰劑、Emgality 120mg（初始負荷劑量240mg）、Emgality 240mg治療。結(jié)果顯示，Emgality 120mg將平均每月偏頭痛天數(shù)相對基線分別減少4.7天、4.3天、4.8天，安慰劑相對基線分別減少2.8天、2.3天、2.7天。

       （4）burosumab（KRN23）——協(xié)和發(fā)酵麒麟/Ultragenyx

       該藥是一種人IgG1單抗，靶向結(jié)合并抑制成纖維細胞生長因子23（FGF-23）的活性，減少磷酸鹽從腎 臟流失以及其他代謝異常，使磷水平正?；纳乒堑V化及兒童軟骨病和成人骨折。2月，獲歐盟有條件批準用于治療≥1歲兒童及成人X連鎖低磷血癥（XLH）；4月，獲FDA批準。

       該藥批準基于4項臨床研究。在一項雙盲安慰劑對照III期研究中，有癥狀XLH成人患者接受Crysvita每月一次皮下注射治療后，94%患者血清磷水平正常化（高于正常下限值），安慰劑組僅為7.6%。兒童XLH患者接受Crysvita每2周一次皮下注射治療后，94％-100％能達到正常磷水平。

       （5）lanadelumab——Shire

       該藥是一種人IgG1單抗，特異性結(jié)合并抑制血漿激肽釋放酶，從而防止水腫發(fā)作。8月，獲FDA批準用于12歲及以上遺傳性血管性水腫（HAE）患者，預防血管性水腫發(fā)作；11月，獲歐盟批準作為一種常規(guī)預防藥物，用于12歲及以上HAE患者。

       該藥批準部分基于關(guān)鍵性III期研究HELP數(shù)據(jù)，這是迄今為止在HAE領域開展的規(guī)模預防性研究，共入組125例12歲及以上I/II型HAE患者。結(jié)果顯示，與安慰劑相比（n=41），每2周一次300mg劑量Takhzyro治療（n=27）使每月HAE發(fā)作次數(shù)顯著降低87%，每4周一次300mg劑量Takhzyro治療（n=29）使每月HAE發(fā)作次數(shù)顯著降低73%。

       （6）caplacizumab——賽諾菲

       該藥是一種人源化納米抗體，因48億美元收購Ablynx獲得。8月，歐盟批準該藥用于已經(jīng)歷過一次獲得性血栓性血小板減少性紫癜（aTTP）發(fā)作的成人患者；FDA已將其納入優(yōu)先審查，PDUFA日期為2019年2月6日。

       該藥是全球首個納米抗體藥物，也是首個專門治療aTTP的藥物。aTTP的是一種危及生命的自身免疫性凝血障礙，特征是全身小血管中形成大量血凝塊。Cablivi是一種強效選擇性雙價抗血管性血友病因子（vWF）納米抗體，可阻斷超大vWF多聚體與血小板相互作用，針對血小板聚集和隨后發(fā)生的微小血凝塊形成和積累具有立竿見影效果。

       該藥批準部分基于安慰劑對照、隨機III期研究HERCULES數(shù)據(jù)：與安慰劑+標準護理相比，Cablivi聯(lián)合標準護理顯著縮短血小板計數(shù)應答時間、顯著減少aTTP相關(guān)死亡、aTTP復發(fā)或至少一次主要血栓栓塞事件、使血漿置換術(shù)使用、重癥監(jiān)護病房住院時間、醫(yī)院住院時間實現(xiàn)了臨床意義減少。

       （7）mogamulizumab——協(xié)和發(fā)酵麒麟

       該藥是一種人源化IgG1單抗，靶向趨化因子受體4（CCR4），CCR4常表達于某些血液惡性腫瘤的白血病細胞上，包括皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）。首次批準是在2012年，由日本衛(wèi)生勞動福利部（MHLW）批準治療復發(fā)性或難治性CCR4陽性成人T細胞白血病-淋巴瘤。8月，獲FDA批準用于復發(fā)性或難治性蕈樣霉菌?。∕F）或塞扎里綜合征（SS）成人患者；11月，獲得歐盟批準。MF和SS是CTCL的2種最常見亞型。

       該藥物采用Potelligent平臺開發(fā)，降低了抗體糖鏈結(jié)構(gòu)中的巖藻糖成分，增強了對FcyRIIIa（CD16）的親和力，從而增強了抗體依賴性細胞**作用。

       該藥批準基于開放標簽多中心III期研究MAVORIC數(shù)據(jù)。該研究共入組372例MF或SS患者，與伏立諾他（vorinostat）治療組相比，Poteligeo治療組中位無進展生存期顯著延長（7.6個月 vs 3.1個月）、總緩解率顯著提高（28% vs 5%）。

       （8）moxetumomab pasudodox——阿斯利康

       該藥是一種靶向CD22的鼠IgG1 dsFv免疫毒素，由一個可結(jié)合CD22的單鏈可變片段（scFv）和一個截短的假單胞菌外毒素PE38融合而成。9月，獲FDA批準用于已接受過至少2種系統(tǒng)療法（包括嘌呤核苷類似物）治療失敗的復發(fā)性或難治性毛細胞白血?。℉CL）成人患者。這是過去20多年來獲批治療HCL的首個新藥。

       免疫毒素是一類抗癌制劑，利用了抗體的選擇性來靶向藥物遞送以及毒素強效殺傷癌細胞的能力。HCL細胞上存在更高密度的CD22，該藥結(jié)合CD22后會被細胞內(nèi)化、加工并釋放已修飾的蛋白毒素，抑制細胞蛋白質(zhì)翻譯，導致細胞凋亡。

       該藥批準基于關(guān)鍵性研究（NCT01829711）數(shù)據(jù)。研究在80例既往接受了至少2種方案的復發(fā)性或難治性HCL成人患者中開展，Lumoxiti單藥治療的總緩解率為75%、完全緩解率為41%、持久的完全緩解率為30%。

       （9）cemiplimab——賽諾菲

       該藥是一種人單抗，靶向PD-1。9月，獲得FDA批準治療轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）患者以及不適合根治性手術(shù)或根治性放療的局部晚期CSCC患者；目前正在接受歐盟審查。這是首個治療晚期CSCC的藥物，也是第6款PD-(L)1腫瘤免疫療法。

       該藥批準基于開放標簽、多中心、非隨機II期研究Study 1540以及來自I期研究Study 1423兩個晚期CSCC擴展隊列的匯總分析數(shù)據(jù)。分析共納入75例轉(zhuǎn)移性CSCC和33例局部晚期CSCC患者，Libtayo治療確認的客觀緩解率為47%、完全緩解率為4%，所有完全緩解均發(fā)生在轉(zhuǎn)移性CSCC患者。最后一次評估時，有些患者持續(xù)緩解時間超過15個月，61%患者緩解持續(xù)至少6個月。

       （10）ibalizumab——中裕新藥/Theratechnologies

       該藥是一種人源化IgG4單抗，靶向CD4胞外域2，由中裕新藥（TaiMed）與合作公司Theratechnologies研制。這是一種附著后HIV-1抑制劑，靶向結(jié)合CD4+T細胞，阻止HIV病毒入侵這些細胞。3月，獲FDA批準用于已接受過多種HIV藥物且對當前可用療法具有抵抗性的HIV成人感染者；目前在歐盟接受審查。

       該藥物是HIV治療領域第一個被批準上市的單抗藥物，也是第一個HIV長效新藥，用于治療現(xiàn)有多種療法均無法起效的成人HIV感染者。其通過靜脈滴注給藥，單次負荷劑量2000mg之后每2周靜脈輸注一次800mg。

       該藥批準基于一項單組、多中心III期研究TMB-301數(shù)據(jù)。研究入組40例既往已接受多次治療的多藥耐藥HIV-1感染者，治療第25周，43%患者實現(xiàn)病毒學抑制（病毒載量＜50）、55%和48%患者病毒載量降低≥1log10和≥2log10。

       （11）tildrakizuma——太陽制藥

       該藥是一種人源化IgG1單抗，選擇性、高親和力結(jié)合IL-23的p19亞基，抑制其與IL-23受體的結(jié)合，從而抑制促炎細胞因子和趨化因子的釋放。3月，獲FDA批準用于適合系統(tǒng)療法或光療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者；9月，在歐盟獲批，品牌名為Ilumetri，Almirall公司通過授權(quán)擁有該藥的歐洲獨家權(quán)益。

       該藥用藥方案為第0、4周分別皮下注射100mg，之后每3個月一次皮下注射100mg。其批準基于2項III期研究數(shù)據(jù)。reSURFACE-1研究中，患者（2:2:1）隨機分配至tildrakizumab 200mg、100mg、安慰劑；reSURFACE-2研究中，患者（2:2:1:2）隨機分配至tildrakizumab 200mg、100mg、安慰劑、依那西普50mg。兩項研究均達到主要療效終點：與安慰劑相比，tildrakizumab 100mg治療表現(xiàn)出顯著的臨床改善（采用PASI75和PGA評估）。

       （12）emapalumab——Novimmune/Swedish Orphan Biovitrum

       該藥是一種人IgG1單抗，靶向結(jié)合干擾素γ（INFγ）。11月，獲FDA批準治療難治性、復發(fā)性或進展性疾病或?qū)ΤＲ?guī)HLH療法不耐受的原發(fā)性噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH）兒童（新生兒及以上）和成人患者；目前正接受歐盟審查。這是首個專門治療HLH的藥物。HLH是一種非常罕見的高發(fā)病率、高死亡率、高度炎癥性、免疫調(diào)節(jié)紊亂性疾病，其中許多細胞因子紊亂，但INFγ似乎起著關(guān)鍵作用。

       該藥批準基于全球性、多中心、開放標簽、單臂關(guān)鍵性II/III期研究（NCT01818492）數(shù)據(jù)，其療效在一個由27例難治性、復發(fā)性、或接受常規(guī)HLH療法期間病情進展或?qū)ΤＲ?guī)HLH療法不耐受患者組成的隊列中進行了評價，Gamifant治療的總緩解率為63.0%（n=17/27）、有70.4%的患者（n=19/27）繼續(xù)接受了造血干細胞移植、患者移植后的存活率為89.5%（n=17/19）。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

       文章參考來源：mAbs:Antibodies to watch in 2019

       https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30516432