HIV病毒抗藥性的出現(xiàn)使得單藥治療HIV的療效越來越差，而雙藥、三藥及以上的雞尾酒療法給患者帶來新的希望。作為HIV領(lǐng)域的佼佼者及競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，Gilead三藥療法Biktarvy的強(qiáng)勢(shì)崛起仿佛是在對(duì)雙藥療法Juluca說"NO"，而GlaxoSmithKline認(rèn)為雙藥療法對(duì)于HIV患者已經(jīng)足夠，且其在研的每月一次注射雙藥療法Cabotegravir/Rilpivirine有望改變患者每日用藥的現(xiàn)狀，由365變?yōu)?2。
由于HIV病毒的高度突變性，僅靠單一的藥物并不能解決HIV感染的問題，如齊多夫定（Zidovudine，AZT，1987年上市的首款HIV藥物）。當(dāng)患者的癥狀得到控制后，其血液里的病毒水平很快會(huì)重新上升，并且病毒還會(huì)發(fā)生突變，以抵抗藥物作用，使單一藥物失去其作用。
1996年華裔科學(xué)家何大一及其團(tuán)隊(duì)首次提出"雞尾酒療法"，他們認(rèn)為患者通過服用提供3-4種不同的藥物組合，就有望超越HIV病毒的變異速度，從而逆轉(zhuǎn)患者體內(nèi)病毒水平。雞尾酒療法的提出及臨床療效將HIV從致死性疾病轉(zhuǎn)化為一種可控的慢性疾病，采用雞尾酒療法的患者可以預(yù)期壽命達(dá)到和普通人群相似的水平。
過去的20年里FDA先后批準(zhǔn)了超過30種HIV新藥，其中Gilead和GlaxoSmithKline（GSK）共同主導(dǎo)著HIV市場(chǎng)，占據(jù)了91%的HIV處方藥，然而就HIV療法的研發(fā)上Gilead和GSK采用了不同的策略。
當(dāng)雞尾酒療法大行其道時(shí)，GSK相信只要擁有更高效的抗病毒成分，雙藥療法不僅可以具有與雞尾酒療法一樣的療效，而且還可以減少高昂的藥價(jià)負(fù)擔(dān)及多藥帶來的毒副作用等。2017年11月21日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)ViiV（GSK/Pfizer/Shionogi）的新藥Juluca（Dolutegravir/Rilpivirine）上市，治療感染HIV-1病毒的特定成年患者，這是首個(gè)獲批治療該適應(yīng)癥的雙藥療法。
Juluca是一種固定劑量復(fù)方片劑，由50mg的Dolutegravir（多特雷韋，Tivicay）和25mg的Rilpivirine（利匹韋林，Edurant）組成。Dolutegravir由ViiV開發(fā)的一款HIV-1整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（integrase strand transfer inhibitor，INSTI），可阻止病毒DNA鏈向宿主DNA轉(zhuǎn)移。Rilpivirine是Johnson & Johnson研發(fā)的一款非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（non-nucleoside reverse tranase inhibitor，NNRTI），通過阻斷HIV基因組復(fù)制來發(fā)揮作用。
雖然GSK對(duì)Juluca信心十足，但其銷售并沒有達(dá)到預(yù)估水平，其在2018年前9個(gè)月的銷售額僅為9600萬美元，而同時(shí)期GSK主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Gilwad的新藥Biktarvy的銷售額高達(dá)6.06億美元！
與GSK不同的是，Gilwad將其HIV研發(fā)管線的重點(diǎn)放在三藥聯(lián)用中。2018年2月7日，Biktarvy獲得FDA批準(zhǔn)用于治療HIV-1感染，這是一種三合一的復(fù)方劑型，由Bictegravir（50mg，INSTI）以及兩種NRTI：Emtricitabine（200mg）和Tenofovir Alafenamide（25mg）組成。在前期的III期臨床試驗(yàn)中，先前未接受過抗病毒 藥物治療的患者在使用Biktarvy后沒有出現(xiàn)抗藥性。
Biktarvy上市之后就獲得極大的成功，截止到12月7日Biktarvy已經(jīng)占據(jù)了26%的HIV處方藥市場(chǎng)，將Gilwad的HIV市場(chǎng)占比從66%拉升至74%，成為HIV領(lǐng)域的龍頭老大。Gilwad一直對(duì)HIV市場(chǎng)有著更好的理解，四聯(lián)HIV療法Genvoya是其另一重磅HIV療法，在2017年斬獲36.74億美元的銷售額。
表1 2022年Biktarvy和Juluca的預(yù)測(cè)銷售額
GSK也有自己的三藥HIV療法，即Triumeq（Dolutegravir + Lamivudine + Abacavir），2017年其銷售額緊隨Genvoya之后為34.33億美元。就未來的市場(chǎng)潛力來講，無論如何雙藥療法Juluca也趕不上Triumeq的，而Gilwad的重磅新藥也要超過Triumeq。很明顯，從銷售額上來講Juluca面臨巨大的壓力，那么GSK還會(huì)繼續(xù)開發(fā)雙藥HIV療法嗎？
GSK認(rèn)為，HIV已經(jīng)成為一種慢性病，越來越多的患者需要長(zhǎng)期用藥，而雙藥療法的開發(fā)旨在降低患者的藥物暴露量、減少副作用并提高治療依從性，同時(shí)保持高水平的療效。GSK將其雙藥HIV療法指向小眾市場(chǎng)，即一旦患者接受當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)的三藥或四藥療法成功實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制后，即可轉(zhuǎn)向如Juluca的雙藥方案進(jìn)行長(zhǎng)期治療，這將大幅降低患者的每日服藥量從而大幅提高治療的依從性。
除Juluca外GKS還有兩款雙藥療法正在研發(fā)中，分別為Dolutegravir（DTG） + lamivudine（3TC）和Cabotegravir（CAB） + Rilpivirine（RPV），預(yù)計(jì)在2019年和2020年分別獲得FDA批準(zhǔn)上市，其中DTG + 3TC目前正處于FDA審批中。根據(jù)已經(jīng)公布的臨床數(shù)據(jù)，與傳統(tǒng)的一線三藥療法相比，GSK的雙藥HIV療法DTG + 3TC和CAB + RPV在III期或IIb臨床均表現(xiàn)出了非劣效性，并且沒有發(fā)現(xiàn)HIV病毒抗藥性的風(fēng)險(xiǎn)。
表2 GSK在研雙藥HIV療法DTG+3TC和CAB+RPV的臨床數(shù)據(jù)
正在進(jìn)行臨床III期（ATLAS和FLAIR）試驗(yàn)的、每月注射一次的長(zhǎng)效HIV療法CAB + RPV無疑是GSK的又一創(chuàng)新，其提供了一種替代每日口服藥物的治療選擇，從而將HIV治療由每年的365天口服治療減少至每年12次注射治療。早期的臨床IIb試驗(yàn)表明，第160周時(shí)，CAB + RPV每月一次注射后83%的患者維持病毒學(xué)抑制，這些長(zhǎng)期結(jié)果非常鼓舞人心。這對(duì)于接受標(biāo)準(zhǔn)的三藥或四藥HIV療法成功后需要維持治療的患者來講，每月注射一次的長(zhǎng)效HIV療法CAB + RPV是更好的選擇。
參考來源：
1. ViiV Healthcare presents three-year data for investigational long-acting injectable, two-drug HIV regimen；
2. Biktarvy's success raises doubts about ViiV's 'new era' of HIV treatment。
作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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