將2018年稱之為RNA療法之年一點也不為過。今年8月，來自Alnylam公司的RNAi藥物Onpattro獲得美國FDA批準(zhǔn)，成為RNAi現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)整整20年以來獲準(zhǔn)上市的首款RNAi藥物，具有里程碑式的意義。而在本月7日，Moderna Therapeutics公司IPO募集6.043億美元，創(chuàng)造了有史以來規(guī)模的生物技術(shù)IPO。

      近日，國外生物技術(shù)網(wǎng)站GEN發(fā)布了2018年RNA生物制藥公司TOP10榜單，上述兩家公司首次上榜。近年來，RNA藥物研發(fā)呈蓬勃發(fā)展勢頭，根據(jù)Grand View Research發(fā)布的報告，2018-2025年，全球反義RNA和RNAi治療藥物市場規(guī)模預(yù)計將以8.6%的復(fù)合年增長率（CAGR）增長，預(yù)計在2025年將達到18.1億美元。

      GEN今年的榜單中，包括了5家上市公司和5家私營公司，其中：上市公司按照2017年收入排名，包括來自產(chǎn)品或服務(wù)銷售額以及合作及研發(fā)活動的收入；私營公司根據(jù)所募集的總資本進行排名。同時，GEN還對每家RNA公司的近期活動進行了回顧。2018年TOP10榜單詳情以下：

      TOP5上市公司：

      5、Arrowhead Pharmaceuticals

      收入：3140.8萬美元（截止2017年9月30日財政年度）；1614.2萬美元（2018財政年度）

      今年10月初，Arrowhead與強生旗下楊森制藥達成合作，開發(fā)治療乙型肝炎病毒（HBV）的RNAi候選藥物，該筆合作協(xié)議總金額超過37億美元，幾乎是2018年TOP10 RNA公司合作規(guī)模的一半，令人驚訝。該協(xié)議為楊森提供了Arrowhead公司ARO-HBV項目的全球獨家許可權(quán)，旨在開發(fā)第三代皮下注射RNAi候選藥物，為慢性HBV患者提供潛在的治療方法。11月9日，Arrowhead宣布ARO-HBV的I/II期積極結(jié)果，稱該藥有效地減少了所有可衡量的病毒產(chǎn)物，包括HBsAg。此外，還公布了ARO-AAT的I期積極結(jié)果，該藥是第二代RNAi療法，治療一種與α-1胰蛋白酶（AAT）缺乏相關(guān)的罕見遺傳性肝病。

      4、Akcea Therapeutics

      收入：5520.9萬美元（2017年）；5467萬美元（2018Q1-Q3）

      今年前3個季度，Akcea公司收入與去年全年收入持平，這要歸功于該公司與PTC Therapeutics之間合作獲得的一筆1200萬美元許可收入，以及超過2倍的研發(fā)收入。研發(fā)收入來自于Akcea與諾華在去年發(fā)起的合作，合作中，Akcea獲得來自諾華7500萬美元的研發(fā)攤銷，此外諾華還以3300萬美元的溢價買進了Akcea母公司Ionis的股票。今年7月，Ionis和Akcea的RNA靶向療法Tegsedi（inotersen）獲得歐盟批準(zhǔn)，用于成人患者治療由遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性（hATTR）引起的多發(fā)性神經(jīng)病變。今年10月，Tegsedi也獲得了美國FDA批準(zhǔn)。

      3、Alnylam Pharmaceuticals

      收入：8991.2萬美元（2017）；5387.5萬美元（2018Q1-Q3）

      今年8月10日和8月30日，Alnylam公司RNAi藥物Onpattro（patisiran）分別獲得美國和歐盟批準(zhǔn)，用于成人患者治療hATTR引起的多發(fā)性神經(jīng)病變。此次批準(zhǔn)具有里程碑的意義，因為Onpattro是RNAi現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)整整20年以來獲準(zhǔn)上市的首款RNAi藥物。該藥通過靜脈輸注給藥，旨在靶向甲狀腺素運載蛋白（TTR）的信使RNA（mRNA）以阻斷TTR蛋白的生成，這將有助于減少沉積并促進TTR淀粉樣蛋白在外周組織中的清除，并恢復(fù)這些組織的功能。

      目前，Onpattro已經(jīng)開始產(chǎn)生收入，在第三季度的銷售額為50萬美元，僅占該公司今年前9個月收入的很小一部分。Alnylam公司今年的收入幾乎全部來自于合作。12月6日，Alnylam宣布2019年的研發(fā)計劃，其中包括繼續(xù)推進Onpattro的全球推廣，及啟動ATTR淀粉樣變性候選藥物vutrisiran的一項III期臨床試驗。

      2、Moderna

      收入：2.05825億美元（2017年）；1.13921億美元（2018年Q1-Q3）

      12月7日，Moderna公司在納斯達克全球精選市場（NASDAQ Global Select Market）上市，創(chuàng)造了有史以來的生物技術(shù)IPO。盡管當(dāng)天Moderna股價從IPO價格下跌4.4美元收于18.6美元，但該公司仍通過出售2630萬股本籌集了6.043億美元，該公司表示這些資金將用于資助其mRNA技術(shù)平臺開發(fā)，并進一步開發(fā)其管線中的21個候選藥物、以及藥物發(fā)現(xiàn)和制造能力。Moderna公司的mRNA療法因編碼區(qū)不同而不同，能夠使人體自我產(chǎn)生藥物。該公司將mRNA稱為“生命軟件”，細胞利用mRNA將DNA轉(zhuǎn)化成身體運行所需要的蛋白質(zhì)。Moderna認為，他們可以利用mRNA促使身體生產(chǎn)自己的治療性蛋白質(zhì)，本質(zhì)上說就是在病人體內(nèi)植入了一個制藥廠，而且可以在單個mRNA藥物中結(jié)合編碼不同蛋白的不同mRNA序列。

      1、Ionis Pharmaceuticals

      收入：5.07666億美元（2017年）；4.07559億美元（2018Q1-Q3）

      Ionis超過一半的收入（55%）來自于研發(fā)，其余來自商業(yè)活動——包括來自脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療藥物Spinraza（nusinersen）將近3倍的特許權(quán)使用費（至1.68億美元），該藥與百健（Biogen）合作開發(fā)。12月6日，百健根據(jù)一項I期研究的積極數(shù)據(jù)行使了開發(fā)BIIB067治療一種ALS亞型的選擇權(quán)，Ionis由此獲得了3500萬美元的預(yù)付款，并有機會獲得里程碑加上特許權(quán)使用費共計5500萬美元。今年8月，Ionis及其子公司Akcea收到了FDA關(guān)于其家族性乳糜微粒血癥綜合征候選藥物Waylivra（volanesorsen）的完整回應(yīng)函，這讓其遭遇了挫折。Waylivra仍然有望在歐洲獲得批準(zhǔn)，Akcea公司報告稱正在繼續(xù)與FDA關(guān)于該藥的監(jiān)管途徑進行談判。

      TOP5私營公司：

      5、Gotham Therapeutics

      募資總額：5400萬美元

      Gotham是最新入選該份榜單的RNA公司，其在10月10日宣布獲得5400萬美元A輪投資，本輪投資由創(chuàng)始投資者Versant Ventures，F(xiàn)orbion和S.R. One共同領(lǐng)投，并吸引了2大知名投資者——新基和Alexandria Venture Investments的參與投資。Gotham的技術(shù)平臺是表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)（epitranomics），即調(diào)控RNA的化學(xué)修飾，該公司主要關(guān)注一種名為m6A(6-甲基腺苷)的常見mRNA修飾，這種修飾在RNA代謝中起到關(guān)鍵作用，并與多種疾病相關(guān)。Gotham的成立基于其聯(lián)合創(chuàng)始人Samie Jaffrey博士的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，他是RNA代謝領(lǐng)域表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)的先鋒，其工作揭示了轉(zhuǎn)錄后mRNA修飾在健康和疾病中的作用。憑借種子輪資金，Gotham已構(gòu)建了一個平臺，評估RNA修飾蛋白對疾病生物學(xué)的影響，并針對優(yōu)先靶點開發(fā)小分子。本輪所募集的資金將使Gotham能夠建立臨床概念性驗證，并廣泛投資一系列臨床前候選藥物，這些藥物有潛力成為難治性疾病的候選療法。

      4、Quark Pharmaceuticals

      募集資金總額：6140萬美元

      Quark公司自2010年完成現(xiàn)有投資者（即日本SBI控股集團）1000萬美元的私人融資以來，一直沒有宣布新一輪的融資。該公司一直忙于開發(fā)新的siRNA療法。今年美國腎 臟學(xué)會（ASN）2018腎 臟周會議上，Quark公布了II期臨床研究（NCT02610283）的一年期死亡隨訪數(shù)據(jù)，該研究評估了p53基因靶向siRNA藥物teprasiran（前稱QPI-1002）治療心臟手術(shù)后急性腎損傷高?；颊叩寞熜Ш桶踩?。Quark公司管線中還有一種靶向Caspase 2基因的siRNA候選藥物QPI-1007，目前正開發(fā)用于肺動脈性缺血性視神經(jīng)病變（NAION）的治療。據(jù)Crunchbase統(tǒng)計，Quark公司已募集的總資本為6140萬美元，但Quark公司在榜單發(fā)布最后期限尚未對GEN尋求核實這一數(shù)字的詢問作出回應(yīng)。

      3、Gradalis

      募集資金總額：8900萬美元

      今年，Gradalis已走上擴張之路，完成了5500萬美元的C輪融資，并升級了位于美國德克薩斯州卡羅爾頓的cGMP生產(chǎn)設(shè)施，以支持其免疫治療平臺Vigil聯(lián)合化療藥物伊立替康和替莫唑胺治療尤因氏肉瘤（Ewing’s sarcoma）的一項III期注冊試驗（NCT03495921）。尤因氏肉瘤是Vigil平臺正在開發(fā)的幾種晚期癌癥適應(yīng)癥之一，該平臺也正在幾項聯(lián)合研究中與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用治療晚期婦科及其他女性腫瘤。2013年，Gradalis在B輪融資獲得1000萬美元，6年前在A輪融資獲得1000萬美元。

      2、CureVac

      募集資金總額：約4.5億歐元（約合5.11億美元）

      CureVac是在藥用mRNA的生產(chǎn)與優(yōu)化上有17年的豐富經(jīng)驗，其獨有技術(shù)背后的原理并不復(fù)雜：研究人員將mRNA作為信息的載體，指導(dǎo)人體產(chǎn)生蛋白，用于對抗一系列不同的疾病。利用這一技術(shù)，CureVac正在開發(fā)多種抗癌療法。今年11月的癌癥免疫治療協(xié)會（SITC）年會上，CureVac公布了非常有希望的數(shù)據(jù)：1例接受其實體瘤候選藥物CV8102治療的患者觀察到了注射和非注射病變的完全消退，另有4例患者在I期臨床研究中實現(xiàn)了病情穩(wěn)定（NCT03291002）。CV8102是一種TLF-/RIG-I激動劑，該藥是CureVac公司4個臨床階段候選藥物之一。目前，CureVac已與比爾和梅林達蓋茨基金會、勃林格殷格翰、CRISPR Therapeutics、Arcturus Therapeutics、Acuitas、禮來達成了合作。去年10月，CureVac與禮來達成了總額高達17.95億美元的合作，開發(fā)多至5種癌癥**。今年5月，CureVac宣布將擴大其在波士頓的金融和科學(xué)業(yè)務(wù)，同時保留其在德國圖賓根的全球總部和制造設(shè)施。

      1、BioNTech

      募集資金總額：超過10億美元

       2017年12月，BioNTech公司獲得2.7億美元A輪融資，該輪融資由Redmile集團領(lǐng)投，所得資金用于推進其臨床免疫治療管線的開發(fā)，排在首位的是基于mRNA的癌癥個體化**（IVAC）Mutanome和FixVAC癌癥**。2008年12月，BioNTech在種子輪獲得了1.8億美元融資。今年8月，BioNTech與輝瑞達成了戰(zhàn)略合作，開發(fā)基于mRNA的流感**，此次合作從輝瑞獲得了1.2億美元的預(yù)付款、股權(quán)和近期研究經(jīng)費，同時還可能為BioNTech帶來總額3.05億美元的里程碑付款。除了輝瑞之外，BioNTech還與其他幾個生物制藥巨頭和生物技術(shù)公司達成了戰(zhàn)略合作，包括羅氏旗下基因泰克、禮來、賽諾菲、Genmab、拜耳動物保健等。