國家對醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展大力扶持，國內(nèi)生物類似藥的發(fā)展也跟著呈上升趨勢。然而，同歐美發(fā)達(dá)國家相比，中國生物類似藥的研發(fā)實力仍存在巨大差距。為了改變這種狀況，國家也從政策上大力扶持，以促進(jìn)國內(nèi)生物類似藥研發(fā)。2015年2月，CFDA發(fā)布了“生物類似藥研發(fā)和評估技術(shù)指南(試行)”，旨在促進(jìn)生物制藥行業(yè)的健康發(fā)展。該文件詳細(xì)說明了生物類似藥的申請程序，注冊要求和類別。

       生物類似藥具有一些獨特的特點。首先是他們的技術(shù)要求高，由于它們在細(xì)胞中生產(chǎn)，生物類似藥的有效性和安全性可能因批次而異。因此，在開發(fā)過程中質(zhì)量控制的關(guān)鍵技術(shù)至關(guān)重要。許多工藝步驟，包括細(xì)胞培養(yǎng)、產(chǎn)品加工和純化、儲存等，都會影響最終產(chǎn)品質(zhì)量。因此，毫無疑問，監(jiān)管機構(gòu)，尤其是歐美的監(jiān)管機構(gòu)，在批準(zhǔn)之前需要進(jìn)行大量關(guān)于生物類似藥的臨床數(shù)據(jù)分析。這最終轉(zhuǎn)化為到相對較高的生產(chǎn)成本。

       生產(chǎn)成本的增加又帶來新的問題，那就是投資風(fēng)險。生物類似藥的研制周期越長，成本越高，會帶來較高的投資風(fēng)險。一般來說，成功開發(fā)生物類似藥需要8到10年甚至更長時間，投資或可高達(dá)2.5億美元。相比之下，化學(xué)仿制藥可能只需要3 - 5年，其投資成本可能在200萬至300萬美元之間。

       目前，一大批生物制劑專利已經(jīng)或即將到期，包括阿達(dá)木單抗，英夫利昔單抗，依那西普，利妥昔單抗，貝伐單抗，曲妥珠單抗等。本文中重點介紹上述品種的國內(nèi)生物類似藥的研發(fā)情況。

       1、國內(nèi)生物類似藥研發(fā)現(xiàn)狀

       Rituximab

       利妥昔單抗，原研為Rituxan，最初由羅氏公司開發(fā)。1997年和1998年，它已獲得FDA和EMA的批準(zhǔn)。其主要適應(yīng)癥是非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。目前，利妥昔單抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的CD20靶向治療方法之一。臨床結(jié)果表明，聯(lián)合利妥昔單抗和CHOP聯(lián)合化療可使侵襲性NHL患者的總體緩解率提高到83％，完全緩解率分別提高到76％。

       到目前為止，歐盟已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種利妥昔單抗生物類似藥，包括Celltrion Healthcare的Truxima和Sandoz的Rixathon和Riximyo。

       2008年4月21日，羅氏的Rituxan正式進(jìn)入中國市場。與此同時，一大批中國生物制藥公司正在加大競爭力度。最值得注意的是復(fù)星醫(yī)藥旗下的復(fù)宏漢霖。復(fù)宏漢霖的重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液，主要適用于非霍奇金淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。在2018年1月29日被CDE納入優(yōu)先審查，有望成為國內(nèi)首個生物類似藥。

       此外，信達(dá)生物與美國制藥巨頭Eli Lily共同開發(fā)IBI301。其臨床前數(shù)據(jù)表明，在所有的主要特征，包括初級和更高級結(jié)構(gòu)、異質(zhì)性、生物活性和與工藝相關(guān)的雜質(zhì)都與Rixutan高度相似。在其臨床前藥理學(xué)研究中，其藥代動力學(xué)和**特征也顯示出與Rituxan的藥代動力學(xué)和**特征非常相似。11月13日信達(dá)生物宣布IBI-301獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)受理的新藥上市申請。

       神州細(xì)胞工程有限公司，海正藥業(yè)，他們的產(chǎn)品也都已進(jìn)入三期臨床試驗階段。

       Adalimumab

       阿達(dá)木單抗，原研藥為Humira，是Abbvie的明星產(chǎn)品。它連續(xù)幾年成為暢銷藥品，于2002年12月31日獲FDA批準(zhǔn)，并于2003年9月8日獲得EMA批準(zhǔn)。目前，其主要適應(yīng)癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎。

       目前，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種阿達(dá)木單抗生物類似藥，包括Amgen的Amjevita和Boehringer Ingelheim的Cyltezo。同時，有四個在歐盟獲得批準(zhǔn)，除了Amgevita和Cyltezo，Amgen的Solymbic和Samsung Bioepis的Imraldi也被接受。

       2012年2月26日，Humira進(jìn)入國內(nèi)市場。目前，近20家中國制藥公司在研發(fā)此品種。其中，信達(dá)生物、百奧泰和海正的已經(jīng)進(jìn)入上市申請階段。

       8月17日，百奧泰的阿達(dá)木單抗注射液(BAT1406)的上市申請獲得CDE承辦受理，海正藥業(yè)于9月14日發(fā)出公告的阿達(dá)木單抗(HS016)上市申請以特殊審批程序獲國家藥品監(jiān)督管理局受理。信達(dá)生物11月12日宣布,國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)已受理其在研藥物IBI303的新藥上市申請(NDA)

       復(fù)宏漢霖于2017年4月29日，它宣布其阿達(dá)木單抗生物類似藥也被批準(zhǔn)在國內(nèi)進(jìn)行臨床試驗。值得注意的是復(fù)宏漢霖并沒有將目標(biāo)定位在強直性脊柱炎的指征，相反，它適用于牛皮癬。君實生物的UBP1211、正大天晴的TQ-Z2301。通化東寶、百泰生物、康寧杰瑞、華海藥業(yè)、齊魯藥業(yè)等20多家企業(yè)處于臨床前到臨床II期階段

       Humira在2017 年的全球銷售額為 184.3 億美元。但中國市場的總收入僅為3100萬美元，不到全球市場的0.01％。這主要是因為其成本相對較高。然而，隨著國內(nèi)仿制者的出現(xiàn)，預(yù)計將會很快就會在看到阿達(dá)木單抗的使用量的激增。

       Infliximab

       英夫利昔單抗，原研藥品牌為Remicade，由Janssen開發(fā)是另一種流行的抗TNF-α單克隆抗體。它分別于1998年8月和1999年8月由FDA和EMA批準(zhǔn)。目前，它主要用于治療炎癥相關(guān)疾病，包括克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強直性脊柱炎，銀屑病性關(guān)節(jié)炎和斑塊狀銀屑病。

       到目前為止，美國僅批準(zhǔn)了兩款英夫利昔單抗生物類似，分別是Pfizer的Inflectra和Samsung Bioepis的Renflexis。EMA已批準(zhǔn)三款，包括Pfizer的Inflectra，Celltrion的Remsima和Samsung的Flixabi。

       2017年5月17日，Remicade被CFDA正式批準(zhǔn)上市。從那時起，國內(nèi)該品種生物類似藥的研發(fā)一直在追趕。上海百邁博制藥CMAB-008已申報生產(chǎn)并拿到批件。海正藥業(yè)的HS626處于三期臨床，在這場比賽相對另領(lǐng)先，其余在臨床早期階段

       Etanercept

       依那西普，原研藥是Enbrel，最初由Amgen開發(fā)，是重組人TNF-α受體和人IgG-Fc的融合蛋白，于1998年11月和2000年2月分別獲FDA和EMA批準(zhǔn)。它主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病性關(guān)節(jié)炎，斑塊狀銀屑病和強迫性脊椎炎。

       目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Sandoz的仿制藥Erelzi，EMA已批準(zhǔn)SamsungBioepis的Erelzi和Benepali。

       Etanercept于2010年2月26日進(jìn)入中國市場，與本文中的其他生物制劑相比，相對較晚。然而，它的中國模仿實際上很早就出現(xiàn)了。中信國健的益賽普在2005年上市，另外是上海賽金的強克和海正藥業(yè)的安佰諾也先后獲得批準(zhǔn)。從這個角度來看，這些模仿者并不是真正意義上的生物類似藥。

       Trastuzumab

       曲妥珠單抗，商品名赫賽汀，最初由羅氏公司的Genentech開發(fā)。它分別于1998年9月和2000年8月首次獲得FDA和EMA的批準(zhǔn)。

       它是抗HER2單克隆抗體，通過與HER2連接，可以阻斷人表皮生長因子與HER2的結(jié)合，從而減少癌細(xì)胞的生長。目前，其主要適應(yīng)癥包括乳腺癌，轉(zhuǎn)移性胃癌和過度表達(dá)HER2的轉(zhuǎn)移性食管癌和胃癌。

       到目前為止，只有兩種曲妥珠單抗生物類似藥已進(jìn)入市場。Mylan和Biocon公司兩家公司共同開發(fā)的Ogivri；Samsung Bioepis的Ontruzant由EMA批準(zhǔn)。

       曲妥珠單抗于2002年9月5日獲得CFDA批準(zhǔn)。目前，一大批中國制藥公司正爭相成為第一個將國內(nèi)版本推向市場的公司，9月份，國家食藥監(jiān)局受理了三生國健藥業(yè)遞交的注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體(賽普汀)的上市申請。復(fù)星醫(yī)藥旗下復(fù)宏漢霖的HLX02處于國內(nèi)三期領(lǐng)先地位，并且大舉進(jìn)軍海外市場開展海外臨床試驗，嘉和生物藥業(yè)有限公司和安科生物也都進(jìn)入了三期臨床研究。

       赫賽汀在2017年的總銷售額為74.41億美元，去年在全球15大最暢銷藥品中排名第五。與此同時，它是中國最暢銷的抗腫瘤藥物，2016年收入為1.59億美元，約占其全球市場的2.8％。

       Bevacizumab

       貝伐珠單抗，原研藥品牌為Avastin，是由羅氏公司開發(fā)的抗人血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的人源化單克隆抗體。它分別于2004年2月26日和2005年1月12日獲得FDA和EMA的批準(zhǔn)。通過抑制腫瘤血管生成，它干預(yù)腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)，從而使腫瘤生長受到抑制。目前，該藥主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌以及其他轉(zhuǎn)移性癌癥。

       到目前為止，該品種市場上只有一種生物類似藥Mvasi(bevacizumab-awwb)，由Amgen和Allergan共同開發(fā)，在美國和歐盟上市。

       Avastin于2010年2月26日進(jìn)入中國市場。目前，國內(nèi)貝伐珠單抗生物類似藥的研發(fā)，齊魯制藥和信達(dá)發(fā)展最快。齊魯制藥QL1101的上市申請已經(jīng)獲得受理，信達(dá)的IBI305在進(jìn)行三期臨床試驗。復(fù)星醫(yī)藥、恒瑞、北京天實都有產(chǎn)品進(jìn)入三期臨床試驗。

       2、中國生物類似藥發(fā)展中的思考

       越來越多的海外留學(xué)人才歸國，促使國內(nèi)生物制劑的研發(fā)迅速成熟。與此同時國家一系列的支持性政策進(jìn)一步推動了國內(nèi)生物類似藥的發(fā)展。

       道阻且長，行則將至。生物類似藥的發(fā)展，國內(nèi)藥企必須解決一系列新的挑戰(zhàn)才能有所突破。

       第一個亟待討論的問題，就是定價和銷售策略。生物類似物與化學(xué)藥仿制藥不同，其降價幅度一般不會很大。因此，如何提高銷量，定價就成為生物制藥市場的一個關(guān)鍵問題

       另一個重要的問題是如何與原研藥競爭。因為生物類似藥不同于化學(xué)藥，可以進(jìn)行一般的可互換。如何才能被納入國家醫(yī)保，將成為影響生物類似藥發(fā)展的重要問題。

       最后2018年4月12日，中國對進(jìn)口抗癌藥物實行零關(guān)稅，可以預(yù)見的是，國外原研藥在國內(nèi)的價格將進(jìn)一步下降。在這樣情況下，國內(nèi)藥企對于生物類似藥的投入熱情能否延續(xù)，這點是值得觀察的。