今日，禮來(lái)公司（Eli Lilly and Company）宣布其MONARCH 2和MONARCH 3試驗(yàn)的探索性亞組分析結(jié)果發(fā)表在《NPJ Breast Cancer》上。這些試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步支持了Verzenio（abemaciclib）與內(nèi)分泌療法構(gòu)成的組合療法，在治療激素受體陽(yáng)性（HR+），人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者中的臨床收益。
預(yù)計(jì)美國(guó)2018年新診斷出266,120例乳腺癌病例，其中約6%-10%的病例在診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，而被診斷的早期乳腺癌患者中，約30%最終會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。晚期乳腺癌包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌，意味著癌癥已從乳房組織擴(kuò)散到身體的其它部位；以及局部或區(qū)域性晚期乳腺癌，這意味著癌癥已經(jīng)在器官之外開(kāi)始生長(zhǎng)，但尚未擴(kuò)散到身體的其它部位。診斷時(shí)即為晚期的女性生存率較低，其中局部性晚期乳腺癌，區(qū)域性晚期乳腺癌和轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌的5年生存率，分別為99%，85%，26%。晚期乳腺癌患者急需新療法。
Verzenio是周期蛋白依賴性激酶（CDK）4和6的抑制劑，CDK4和6通過(guò)與D-周期蛋白結(jié)合而被激活。在雌激素受體陽(yáng)性（ER+）乳腺癌細(xì)胞系中，細(xì)胞周期蛋白D1和CDK4和6可促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化，細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞增殖。在體外試驗(yàn)中，Verzenio可抑制Rb磷酸化，并阻止細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入S期，導(dǎo)致細(xì)胞衰老和凋亡。在臨床前試驗(yàn)中，Verzenio可導(dǎo)致腫瘤尺寸縮小。
MONARCH 2是一項(xiàng)3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)，對(duì)象是正接受內(nèi)分泌治療但病情仍有進(jìn)展的669名HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者?；颊甙?:1隨機(jī)分為Verzenio加氟維司群，或安慰劑加氟維司群。參加該研究的患者在在新輔助（neoadjuvant）或輔助（adjuvant）治療方案下接受內(nèi)分泌治療，然而在12個(gè)月之內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展；或在接受一線內(nèi)分泌治療時(shí)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，但不包括接受過(guò)化療或多于一種內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
MONARCH 3是一項(xiàng)3期，雙盲，安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估Verzenio與芳香酶抑制劑（阿那曲唑或來(lái)曲唑）的組合療法，作為初始內(nèi)分泌治療，對(duì)沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)全身性治療，HR+/HER2-絕經(jīng)后的晚期（局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性）乳腺癌患者的安全性和有效性。共有493名患者以2:1的比例隨機(jī)分組接受每日2次口服150 mg Verzenio或安慰劑，以及每日一次1 mg阿那曲唑或2.5 mg來(lái)曲唑。
這些探索性事后分析來(lái)自于這1,000多名患者的數(shù)據(jù)，采用了兩步法：首先，確定來(lái)自整個(gè)人群的獨(dú)立預(yù)后變量；其次，在每個(gè)確定的預(yù)后亞組中單獨(dú)進(jìn)行內(nèi)分泌治療與Verzenio組合療法效果的比較。在兩項(xiàng)研究中，預(yù)后因素包括肝轉(zhuǎn)移，非骨骼轉(zhuǎn)移，分裂更快的癌細(xì)胞（高腫瘤分級(jí)）和不表達(dá)黃體酮受體（PR-）的癌細(xì)胞（因此對(duì)激素治療產(chǎn)生緩解的可能性較?。?/p>
探索性分析表明，盡管在所有患者亞組中都觀察到Verzenio的添加益處，但是攜帶導(dǎo)致預(yù)后不良因素的患者從組合療法中獲益。特別是發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，具有PR-，或分裂更快的癌細(xì)胞的患者，可以從持續(xù)Verzenio治療中獲得明顯實(shí)質(zhì)性益處，緩解率的差異超過(guò)30%。此外，MONARCH 3試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，那些在輔助治療結(jié)束后可能迅速?gòu)?fù)發(fā)的癌癥患者，從Verzenio內(nèi)分泌組合療法中收益更多。亞組分析產(chǎn)生的假設(shè)仍需要在前瞻性臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，但為HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的個(gè)體化治療提供了思考和研究的基礎(chǔ)。
德州貝勒大學(xué)（Baylor University）醫(yī)學(xué)中心乳腺癌項(xiàng)目組主任Joyce O'Shaughnessy博士說(shuō)： “并非所有HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者都是相同的，而部分患者攜帶需要特別關(guān)注的臨床特征，這些因素可能預(yù)示著腫瘤預(yù)后不良。因此，治療決策必須根據(jù)每位患者的個(gè)人特征進(jìn)行量身定制。了解某些臨床因素的預(yù)后價(jià)值，以及患者有否這些因素的存在，及對(duì)添入Verzenio治療可能有的反應(yīng)，將幫助我們尋求個(gè)體化的治療決策。”
禮來(lái)腫瘤學(xué)晚期研發(fā)副總裁，Maura Dickler博士說(shuō)：“今天發(fā)表的研究結(jié)果表明了禮來(lái)對(duì)Verzenio進(jìn)行持續(xù)研究的承諾，以及對(duì)了解和滿足晚期乳腺癌患者需求的重視，特別是那些預(yù)后更讓人擔(dān)憂的女性。”
參考資料：
[1] Lilly announces publication of analyses showing benefit of the addition of Verzenio? (abemaciclib) in multiple subgroups of patients with advanced breast cancer identified as having a more concerning prognosis. Retrieved December 18, 2018, from https://www.biospace.com/article/releases/lilly-announces-publication-of-analyses-showing-benefit-of-the-addition-of-verzenio-abemaciclib-in-multiple-subgroups-of-patients-with-advanced-breast-cancer-identified-as-having-a-more-concerning-prognosis/
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