血脂異常是現(xiàn)代人比較常見(jiàn)的一種代謝性疾病，多由于在脂蛋白代謝過(guò)程中多種環(huán)節(jié)受到障礙，脂蛋白代謝紊亂引發(fā)，中老年患病人數(shù)較多。血脂疾病本身并不讓人害怕，最讓人擔(dān)心的是血脂異常是目前公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的極為重要的致病危險(xiǎn)因素。所幸大自然給了人類一份豐厚的大禮-他汀[1][2]。

       1976 年，日本三共制藥公司的生物化學(xué)家在真菌培養(yǎng)液中偶然提取出了美伐他汀。它能夠抑制膽固醇合成過(guò)程中的限速酶3- 羥基3- 甲基戊二酰輔酶A 還原酶（HMG-CoA），從而使膽固醇的合成減少50%。可悲的是美伐他汀卻因動(dòng)物安評(píng)測(cè)試失敗，本來(lái)進(jìn)展順利的臨床試驗(yàn)戛然而止，他汀之父就此隕落。有時(shí)候新藥成功的關(guān)鍵可能就差一個(gè)簡(jiǎn)單的化學(xué)基團(tuán)-“甲基”。洛伐他汀由于比美伐他汀只多一個(gè)甲基，奇跡般成功的通過(guò)了動(dòng)物安評(píng)測(cè)試，一路推進(jìn)最終推向市場(chǎng)，挽救了自己也挽救了整個(gè)他汀市場(chǎng)。隨后普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀等陸續(xù)上市開(kāi)創(chuàng)了降脂治療及心血管預(yù)防的新時(shí)代，他汀的應(yīng)用使心血管疾病的死亡率總體下降了20% ～ 30%。但最近幾年他汀產(chǎn)品的聚光燈始終照耀在阿托伐、瑞舒伐等“豪門產(chǎn)品”上。匹伐比較低調(diào)，但由于低劑量、酶選擇性強(qiáng)，耐受性好，安全性等臨床優(yōu)勢(shì)，未來(lái)潛力巨大。

       匹伐他汀鈣由日產(chǎn)化學(xué)（Nissan Chemical）和興和制藥（Kowa）聯(lián)合開(kāi)發(fā)，首先于2003年7月17日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)，之后于2009年8月3日獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)。同年中國(guó)CFDA也將其作為進(jìn)口藥品，華潤(rùn)雙鶴拔得仿制藥頭籌。

       當(dāng)時(shí)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已經(jīng)有立普妥、可定等攔路虎，但為什么日本企業(yè)和中國(guó)企業(yè)還能切分蛋糕？

       主要還是基于匹伐他汀本身的臨床價(jià)值，這也是C位的必備素質(zhì)。

       小劑量蘊(yùn)含大能量

       關(guān)于匹伐他汀臨床療效的研究成果非常豐富，相比于其他他汀，匹伐他汀小劑量就能有效的降低LCL-C[3]，并且具有良好的升高HDL-C的作用[4]，這種多效性，保證了達(dá)到降血脂的同時(shí)還降低了心腦血管疾病累計(jì)發(fā)生率。

       其他研究例如，日本進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究在240名原發(fā)性高膽固醇血癥患者中比較了2 mg匹伐他汀與10 mg普伐他汀的療效。在12周時(shí)，匹伐他汀顯示出了非常優(yōu)異的降血脂的效果。兩者都提高了HDL的水平[5]。而另一項(xiàng)研究中指出劑量為1,2和4 mg的匹伐他汀與10，20和40 mg阿托伐他汀一樣有效[6]。

       藥物聯(lián)用更安心

       一項(xiàng)入選了瑞士2742例接受他汀治療的血脂異常門診患者的橫斷面研究，評(píng)估了潛在的嚴(yán)重藥物相互作用，以及與他汀相關(guān)藥物相關(guān)作用的發(fā)生情況，結(jié)果證明，使用經(jīng)CYP450 3A4代謝的他汀會(huì)大大增加藥物相互作用的可能性[7]。甚至于FDA在立普妥的說(shuō)明書中特別強(qiáng)調(diào)“阿托伐他汀主要經(jīng)過(guò)CYP450 3A4代謝，與CYP450 3A4強(qiáng)抑制劑合用,發(fā)生藥物相互作用，增加骨骼肌不良效應(yīng)”。但是匹伐他汀不存在此問(wèn)題，藥物聯(lián)用時(shí)安全性高。

       糖代謝影響小，無(wú)須擔(dān)心糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

       有研究顯示阿托伐他汀20mg以上能顯著升高患者空腹血漿胰島素和HbA1c水平[8][9]。但是換成匹伐他汀后，患者糖化血紅蛋白水平顯著降低。

       2018年《Circulation》雜志近期刊登了匹伐他汀迄今為止亞洲規(guī)模的降脂研究（REAL-CAD研究），共享了亞洲地區(qū)匹伐他汀療效與安全性的新證據(jù)。證明匹伐他汀是具有降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、改善冠心病患者長(zhǎng)期預(yù)后，但未顯示增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的新型他汀類藥物。

       更適合“一老一小”特殊人群使用

       針對(duì)血脂異常的老年患者的研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期匹伐他汀治療（2和4 mg）可有效降低LDL-C水平，并在老年患者中具有良好的安全性和耐受性[10]。在一項(xiàng)匹伐他汀治療兒童青少年高脂血癥的療效和安全性的研究中，劑量高達(dá)4毫克的匹伐他汀在6-17歲的兒童和青少年中具有良好的耐受性和有效性，沒(méi)有明顯的安全性問(wèn)題[11]。

       獨(dú)特的藥物結(jié)構(gòu)造就匹伐的臨床價(jià)值

       他汀類藥物的結(jié)構(gòu)可分為3個(gè)部分：A部分，一個(gè)與酶的底物HMG-CoA 中HMG結(jié)構(gòu)類似的β，δ-羥基戊酸結(jié)構(gòu)；C部分，一個(gè)與酶變構(gòu)后產(chǎn)生的憎水性淺溝相結(jié)合的憎水性剛性平面結(jié)構(gòu)；B部分，上述二者之間的連接部分，見(jiàn)圖1。標(biāo)記A部分的洛伐他汀和匹伐他汀結(jié)構(gòu)示意圖如下圖2所示。大部分他汀類化合物的側(cè)鏈為3，5-二羥基庚(烯)酸或其內(nèi)酯結(jié)構(gòu)式。內(nèi)酯結(jié)構(gòu)在體內(nèi)可以水解為開(kāi)鏈羧酸形式，從而發(fā)揮藥理作用[11][12]。

       A部分β，δ-二羥基戊酸是發(fā)揮抑制活性的必需基團(tuán)，C部分是各大藥企做藥物化學(xué)修飾最多的區(qū)域，C部分可為苯環(huán)、萘環(huán)、脫氫萘環(huán)、芳雜環(huán)或稠雜環(huán)等。在C部分上的β，δ-二羥基戊酸鏈鄰位引入一個(gè)體積較大的憎水性基團(tuán)，是產(chǎn)生活性的必需基團(tuán)。它可以為取代苯基、環(huán)己甲基、環(huán)己基等，第一代他汀藥物的異戊酯基作用類似于新一代藥物的4-氟苯基，其中4-氟苯基取代的化合物活性。在C部分剛性平面結(jié)構(gòu)上的β，δ-二羥基戊酸鏈的另一個(gè)鄰位引入異丙基，環(huán)丙基，螺戊烷等，它們可通過(guò)立體調(diào)節(jié)使化合物與酶產(chǎn)生結(jié)合，是產(chǎn)生活性的必需基團(tuán)。引入環(huán)丙基的他汀在體內(nèi)的代謝較其它他汀穩(wěn)定，活性順序?yàn)? 環(huán)丙基＞ 異丙基＞ 環(huán)己基＞ 三氟甲基＞ 甲基＞ 叔丁基[12][13]。在B部分長(zhǎng)度為兩個(gè)碳原子的長(zhǎng)度，以乙烯基或乙基為。綜上所述可以看出，匹伐他汀雖然不是藥物First-in-class風(fēng)頭出盡，但是科學(xué)家通過(guò)對(duì)C部分影響藥物性質(zhì)的基團(tuán)不斷進(jìn)行藥物化學(xué)修飾改進(jìn)，優(yōu)化母環(huán)結(jié)構(gòu)，終于獲得了靶點(diǎn)專一性強(qiáng)，代謝穩(wěn)定等具有一系列突出優(yōu)點(diǎn)的化合物結(jié)構(gòu)。

       結(jié)語(yǔ)

       在所有降血脂藥物中，他汀類藥物是目前市場(chǎng)規(guī)模的降脂藥物，具有靶點(diǎn)選擇性高，療效確切，副作用較少的優(yōu)點(diǎn)。在如此眾多的me-too他汀類藥物中，匹伐他汀在藥物療效、安全性、等方面均展現(xiàn)出了優(yōu)異的結(jié)果。雖然目前匹伐在中國(guó)的銷售還未能趕超阿托伐和瑞舒伐，但是未來(lái)隨著華潤(rùn)雙鶴、信立泰等優(yōu)質(zhì)企業(yè)一致性評(píng)價(jià)的完成，將會(huì)共同提升匹伐的市場(chǎng)規(guī)模，登頂C位指日可待。

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