免疫治療已經(jīng)取代靶向治療開始風(fēng)靡腫瘤治療界，而肺癌是世界上致死率的腫瘤疾病，非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 又作為肺癌的主要類型（占比 >80%），是否在腫瘤免疫治療的飛速發(fā)展中分一杯羹？NSCLC 患者的福音是否到來？這篇文章將帶您領(lǐng)略 NSCLC 的免疫治療全景圖。
現(xiàn)如今，NSCLC 的免疫治療主要聚焦于兩個方向：(1) 免疫檢查點(diǎn)抑制劑；(2) **。
一、免疫檢查點(diǎn)抑制劑
免疫檢查點(diǎn)參與到 T 細(xì)胞激活之中，能夠通過傳遞共刺激或者共抑制信號來加強(qiáng)或減弱免疫反應(yīng)，其中起共抑制作用的免疫檢查點(diǎn)（如 CTLA-4、PD1 及其配體 PD-L1、B7-H3、B7-H4、Tim-3 以及 BTLA，義翹神州可以提供所有熱門研究免疫檢查點(diǎn)的靶點(diǎn)重組蛋白和生物素化蛋白）通過削弱或者終止免疫信號，可以幫助腫瘤逃脫免疫監(jiān)視作用，因此開發(fā)特異性抑制劑來遏止抑制性免疫檢查點(diǎn)的免疫抑制作用成為控制腫瘤的有效免疫治療方式，其中已有 PD1 及 PD-L1 的特異性抗體抑制劑被批準(zhǔn)上市。
(1) Nivolumab-IgG4 mAb anti PD-1：
2015 年 3 月 FDA 批準(zhǔn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑 Nivolumab 用于晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLC 鱗狀癌的二線治療，這項(xiàng)批準(zhǔn)是基于在 III 期臨床研究中，相比于標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)治療，患者生存期延長 3.2 個月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 40%；同年 10 月 FDA 批準(zhǔn) Nivolumab 可以用于非鱗狀 NSCLC 的二線治療，是基于在 III 期研究中，患者生存期由 9.5 個月延長到 12.2 個月。
(2) Pembrolizumab-IgG4 mAb anti PD-1：
2015 年 10 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) Pembrolizumab 用于晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLC，至少發(fā)生 1% PD-L1 突變的患者的二線治療，與標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)治療相比，生存期受到 PD-L1 表達(dá)量的影響，增加 2.2-9.1 個月不等；隨后 Pembrolizumab 就被批準(zhǔn)用于 PD-L1 表達(dá)量超過 50% 的 NSCLC 患者的一線治療，這是基于其相對于標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療的優(yōu)勢，可以使患者的無進(jìn)展生存期增加 4.3 個月。
(3) Atezolizumab-IgG1 mAb anti PD-L1：
2016 年 10 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) Atezolizumab 用于晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的二線治療，這項(xiàng)批準(zhǔn)是基于 Atezolizumab 在兩項(xiàng)獨(dú)立的試驗(yàn)中，相比于 docetaxel 可以分別提高生存期 4.2 個月和 2.9 個月。
(4) Durvalumab-IgG1 mAb anti PD-L1：
2018 年 2 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) Durvalumab 用于患有不可切除的 III 階段 NSCLC，在化學(xué)**治療后無疾病進(jìn)展的患者的治療。批準(zhǔn)基于在 III 期臨床實(shí)驗(yàn)中，Durvalumab 相比于 placebo 可以提高患者的平均無進(jìn)展生存期 11.2 個月。
二、**
**治療主要是指利用患者自身的免疫監(jiān)督機(jī)制來加強(qiáng)對于腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。主要是通過將具有免疫原性的腫瘤相關(guān)抗原或細(xì)胞連同免疫佐劑給藥到體內(nèi)，來引起患者自身的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特定的抗腫瘤免疫反應(yīng)。許多 NSCLC 的**能夠引起患者體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，但是到目前為止，沒有在任何 III 期臨床實(shí)驗(yàn)中引起存活期的明顯增加。根據(jù)**產(chǎn)生的方式不同，將其分為四種類型：
(1) 抗原特異性**：
主要為特定的腫瘤相關(guān)抗原，目的是引起靶向腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，通常會結(jié)合加入佐劑來增強(qiáng)這種免疫反應(yīng)。例如：(a) MAGE-A3，一種可以促進(jìn)惡性細(xì)胞存活的腫瘤特異性抗原，表達(dá)在 39.2% 的腫瘤細(xì)胞上；(b) EGF **，將人源化重組 EGF 抗原與載體蛋白融合獲得；(c) Tecemotide，一種人工合成的源于 MUC-1 的脂肽，以及作為佐劑的單磷酰脂質(zhì) A。
(2) 全細(xì)胞**：
這種**主要開發(fā)來自于自體或者同種異體的腫瘤細(xì)胞，目的是為了引起針對更加廣譜的腫瘤相關(guān)抗原的免疫反應(yīng)。全細(xì)胞**通常要經(jīng)過基因改造來表達(dá)細(xì)胞因子、趨化因子或者共刺激分子來激活針對特定細(xì)胞的免疫反應(yīng)。例如 (a) GVAX，這是由單個患者自體腫瘤細(xì)胞制備，并且在細(xì)胞中導(dǎo)入可以編碼 GM-CSF 的腺病毒載體。(b) Belagenpumatucel-L，是一種同種異體全腫瘤細(xì)胞**，包含四種 NSCLC 細(xì)胞系（H460、H520、SKLU-1 和 RH2），使用一種 TGFβ2 反義基因進(jìn)行轉(zhuǎn)染。(c) Tergenpumatucel-L 是一種同種異體腫瘤細(xì)胞**，來源于三種 NSCLC 細(xì)胞系，經(jīng)過基因改造可以表達(dá) alpha-1,3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶，能夠引起人類體內(nèi)固有的免疫反應(yīng)。
(3) 基于載體的**：
使用減弱病毒等載體將**轉(zhuǎn)移到抗原呈遞細(xì)胞內(nèi)部，從而引起免疫反應(yīng)。例如 TG4010，一種Ankara 菌株的懸浮重組牛痘病毒，可以表達(dá) MUC1 抗原和 IL2 的編碼序列。
(4) 抗獨(dú)特型**：
可以模擬腫瘤相關(guān)抗原的抗獨(dú)特型抗體**，例如 Racotumomab-alum，可以模擬腫瘤相關(guān)抗原NeuGcGM3。
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