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今天美國生物技術(shù)公司Relay Therapeutic宣布獲得包括軟銀在內(nèi)諸多投資者提供的4億美元C輪融資，據(jù)說這是生物技術(shù)公司史上一筆C輪融資。Relay稱將用這筆錢繼續(xù)完善他們的技術(shù)平臺(tái)和臨床開發(fā)。Relay成立于2016年，此前獲得5700萬A輪和6300萬B輪融資。
藥源解析
Relay可以算是小分子版本的Moderna，都是故事講的一流、但技術(shù)細(xì)節(jié)和項(xiàng)目開發(fā)進(jìn)程表模糊，盡管如此還都獲得大量資本支持和極高估值。Relay的核心技術(shù)是計(jì)算化學(xué)和基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)（SBDD），但據(jù)知情者說該公司多數(shù)還是實(shí)驗(yàn)科學(xué)家。SBDD不是新概念，但傳統(tǒng)的SBDD主要根據(jù)X光衍射蛋白晶體結(jié)構(gòu)（也有根據(jù)溶液中NMR結(jié)構(gòu)的，但主流是晶體結(jié)構(gòu)），只能得到低溫下晶體的瞬間結(jié)構(gòu)（通常是最穩(wěn)定構(gòu)象）。Relay的電鏡技術(shù)可以得到室溫下蛋白不同瞬間的結(jié)構(gòu)，即故事的主題歌“從照片到電影”。
蛋白都是動(dòng)態(tài)分子，所以結(jié)合腔根據(jù)蛋白姿勢（術(shù)語叫構(gòu)象）的不同可能大小、形狀有差異。X光得到只是在實(shí)驗(yàn)條件下最容易生成晶型的結(jié)構(gòu)，對(duì)于成藥性較好蛋白可能知道這個(gè)最穩(wěn)定構(gòu)象結(jié)構(gòu)就足夠了。但對(duì)于成藥性差的蛋白可能需要知道多種構(gòu)象的結(jié)構(gòu)信息，因?yàn)橛行┙Y(jié)合腔可能只在不穩(wěn)定構(gòu)象中存在、但這可能是你唯一的希望。Relay主要就是開發(fā)針對(duì)生物功能確定、但成藥性差蛋白如Kras的小分子藥物，尤其是利用以前未知的新結(jié)合腔。
找到新結(jié)合腔可以通過虛擬篩選（VS）尋找配體，這可能是最有競爭優(yōu)勢的策略因?yàn)槠渌鼜S家未必有結(jié)合腔信息和計(jì)算化學(xué)支持。不過基于片段的藥物設(shè)計(jì)（FBDD）可能最實(shí)際，這是針對(duì)成藥性差靶點(diǎn)的一個(gè)常用技術(shù)，但缺點(diǎn)是即使有蛋白結(jié)構(gòu)指導(dǎo)FBDD還是比HTS優(yōu)化進(jìn)度慢。Relay還有一個(gè)備用計(jì)劃，即用DNA編碼化合物庫（DEL）篩選。DEL篩選的缺點(diǎn)是只能找到配體，但無法保證對(duì)蛋白功能的影響。另外如果Relay過度依賴DEL可能失去競爭優(yōu)勢，因?yàn)镈EL有做得更好的企業(yè)（當(dāng)然有結(jié)構(gòu)信息是個(gè)優(yōu)勢）。
但是這些非經(jīng)典結(jié)合腔到底有多大用現(xiàn)在未知。X光結(jié)構(gòu)中不存在的結(jié)合腔可能只存在于高能量構(gòu)象，小分子配體要成藥先要幫靶點(diǎn)蛋白把這筆自由能債務(wù)還上。內(nèi)源性配體的結(jié)合腔雖然其貌不揚(yáng)，但是經(jīng)過數(shù)十億年演化、篩選得到的結(jié)構(gòu)，其中奧妙并非顯而易見。而隨機(jī)形成的結(jié)合腔成藥性要差很多。同樣如果沒有經(jīng)過演化篩選，即使這些結(jié)合腔可以高強(qiáng)度與小分子結(jié)合也未必對(duì)蛋白功能有影響、不會(huì)改變生物功能。即使存在影響功能的結(jié)合腔，如何找到小分子配體也還面臨不少問題。找到Kras高效配體本身就是一個(gè)巨大障礙，今年專門尋找難成藥靶點(diǎn)藥物的Warp Drive Bio關(guān)門投奔到Revolution門下。
如果能找到高強(qiáng)度、高過膜性Kras配體無疑是個(gè)重要貢獻(xiàn)，但這只是藥物發(fā)現(xiàn)的第一步，后面還有很多障礙。Relay的CSO Murcko曾是福泰的創(chuàng)始人之一，董事長Borisy曾是CombinatoRX的CEO。福泰當(dāng)年是最早以SBDD為技術(shù)平臺(tái)的生物技術(shù)公司，但30年之后福泰的支柱產(chǎn)品是用細(xì)胞表型優(yōu)化得到的幾個(gè)CFTR藥物。CombinatoRX的核心技術(shù)是其用于尋找復(fù)方組合的獨(dú)特細(xì)胞篩選平臺(tái)，結(jié)果新型組合一個(gè)沒找到、公司幾經(jīng)倒手最后被印度仿制藥企業(yè)太陽藥業(yè)收購。雖然這些技術(shù)難題不意味著這不是個(gè)值得探索的方向，但Relay是否值得創(chuàng)紀(jì)錄的C輪融資、這個(gè)技術(shù)平臺(tái)和已有技術(shù)比到底有多少優(yōu)勢卻是可以商榷。
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