12月19日，《Nature Communications》雜志發(fā)表了一項“令人驚訝”的研究。
桑格研究所和諾丁漢大學(xué)的研究人員共同發(fā)現(xiàn)，針對一種重要癌癥基因SRPK1的化合物SPHINX31可以在不傷害正常細(xì)胞的前提下，殺死白血病細(xì)胞。而且據(jù)研究人員表示，SPHINX31是一種眼藥水中的活性成分。
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發(fā)現(xiàn)針對AML的新靶點
急性髓性白血?。ˋML）是一種影響所有年齡段人群的血液癌癥，通常需要經(jīng)歷數(shù)月的強(qiáng)化療并長期住院。急性髓系白血病發(fā)病時，白血病細(xì)胞快速大量增殖，體內(nèi)白血病細(xì)胞總數(shù)可達(dá)100億個，浸潤骨髓及其他組織，導(dǎo)致正常造血細(xì)胞顯著減少，進(jìn)而導(dǎo)致危及生命的感染和出血。
三十多年來，AML主流治療方法一直沒有太大變化，主要還是依賴于化療，大多數(shù)患者無法治愈，尤其是由MLL基因重排引起的AML亞型預(yù)后特別差。
在之前的一項研究中，Vassiliou教授研究團(tuán)隊開發(fā)了一種基于CRISPR基因編輯技術(shù)，并利用這種技術(shù)鑒定出了400多種基因，可作為不同亞型AML的治療靶點。之后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)其中一個基因SRPK1竟然對MLL重排的AML的生長至關(guān)重要。
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活性成分來源于眼藥水
而諾丁漢大學(xué)專注于視網(wǎng)膜疾病的David Bates教授無意中得知了這一重大發(fā)現(xiàn)，聯(lián)想到自己正在研究一種眼藥水中的活性成分SPHINX31正好對SRPK1基因有抑制作用。SPHINX31是一種眼藥水的活性成分，這種眼藥水可用于治療視網(wǎng)膜新生血管疾病——視網(wǎng)膜表面的新生血管會自發(fā)出血并導(dǎo)致視力下降。
于是眼病專家和白血病專家開始了合作，碰撞出了一款新的白血病治療方法。
回憶起這次合作，David Bates表示：“當(dāng)Vassiliou博士告訴我SRPK1對于AML患者的生存至關(guān)重要，我立刻想到要和他進(jìn)行合作，驗證來源于眼藥水的這種抑制劑是否真的可以阻止白血病細(xì)胞的生長。
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療效顯著
在最新的研究中，研究人員證明了對SRPK1基因的抑制可導(dǎo)致MLL重排的AML細(xì)胞周期停滯，白血病細(xì)胞分化，從而使得MLL-重排AML小鼠存活期延長。
研究人員表示，SRPK1控制著蛋白質(zhì)生產(chǎn)過程中涉及的RNA剪接，RNA剪接會將RNA準(zhǔn)備好用于翻譯成蛋白質(zhì)。通過RNA測序分析，研究人員證明抑制SRPK1可能導(dǎo)致包括MYB ，BRD4 和MED24在內(nèi)的許多表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的異構(gòu)體發(fā)生變化，這些基因?qū)τ诎籽〉漠a(chǎn)生有非常重要的作用。尤其是BRD4，這是公認(rèn)的白血病治療靶點，很多BRD4抑制劑已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗，其中一些已經(jīng)報告了有前景的結(jié)果。
抑制SRPK1導(dǎo)致BRD4的主要形式轉(zhuǎn)換為另一種形式，這種變化對AML的發(fā)展是有害的。
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無明顯副作用
另外，還有一點值得慶賀的是，實驗數(shù)據(jù)表明，雖然該化合物強(qiáng)烈抑制了幾種MLL重排的AML細(xì)胞系的生長，但并未抑制正常血液干細(xì)胞的生長，小鼠試驗中未顯示任何明顯的副作用。
研究結(jié)果顯示：該化合物對正常造血沒有持久影響，研究人員使用6劑（每劑2 mg / kg）SPHINX31對野生型CB57BL / 6N小鼠治療兩周后，骨髓來源的造血干細(xì)胞（HSCs）數(shù)量沒有持續(xù)變化。早期祖細(xì)胞（Lin-，Sca1 +，Kit +），骨髓細(xì)胞（Gr1 + / Mac1 +）或B細(xì)胞（B220 +），對外周血細(xì)胞計數(shù)沒有影響。此外，盡管SRSF1 / 2磷酸化降低，但SPHINX31對正常小鼠造血干祖細(xì)胞（HSPCs）的克隆形成潛力沒有影響。此外，我們發(fā)現(xiàn)1.5、3和6 μM SPHINX31不會影響正常人臍帶血CD34 +細(xì)胞的集落形成能力。
總的來說，這項研究證明了SRPK1抑制是AML中合理的治療策略，之后可以深入了解其內(nèi)在的分子機(jī)制。該研究的主要作者Tzelepis博士好表示，這種機(jī)制可能對于BRD4和SRPK1導(dǎo)致的其他癌癥有效，例如轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
雖然這只是小鼠實驗，但是其表示出的治療潛力還是非?？捎^的，畢竟相比CAR-T可能引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，這種溫和無副作用的“眼藥水療法”如果能成功運(yùn)用于人體，那將是非常令人欣慰的。
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