10#Herceptin 赫賽汀

       赫賽汀是一種靶向于人表皮生長因子受體（HER2）的人源化單克隆抗體。HER受體通過感受外界的信號刺激促進細(xì)胞的增殖，在相當(dāng)一部分的癌細(xì)胞中HER2過表達導(dǎo)致細(xì)胞生長失控。赫賽汀早在1998年就被FDA批準(zhǔn)上市，是最早的靶向治療藥物之一，目前已經(jīng)是治療HER2陽性彌散性乳腺癌的黃金標(biāo)準(zhǔn)，近期又被批準(zhǔn)用于治療HER2受體為陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌上。

       此藥的專利已經(jīng)在2015年到期，目前已經(jīng)有四個生物類似藥物上市：分別是輝瑞的Trazimera，Celltrion公司的Herzuma，Bioepis公司的Ontruzant、Mylan和Biocon的Ogivri，但是從近幾個季度的銷售額來看，赫賽汀似乎沒有受到太大的影響，2018年Q3銷售額達到16.35億美元，較去年同期有所增長。這可能是兩方面的因素，一方面赫賽汀早已暢銷全球，這幾種仿制藥只是在局部地區(qū)獲批上市，赫賽汀還占據(jù)著絕對的優(yōu)勢；另一方面生物類似藥物和化學(xué)仿制藥物還是有區(qū)別的，由于生物藥結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，類似藥往往達不到原研藥的藥效，盡管如此，赫賽汀的市場受類似藥慢慢蠶食已經(jīng)是不可阻擋的趨勢，明年或許是它最后一次排在TOP10榜單中，預(yù)測2019年銷售額65.99億美元。

       9#Avastin 安維汀

       安維?。ㄘ惙ブ閱慰梗┦橇_氏的另一款超級抗腫瘤藥物，它是一種靶向于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的人源化單克隆抗體，通過抑制VEGF來抑制腫瘤組織中血管生成，有效抑制腫瘤在體內(nèi)的生長以及擴散。由于血管生成異常現(xiàn)象在幾乎所有的實體瘤中都存在，因此安維汀潛在的適應(yīng)癥非常廣泛。

       2004年上市,最初被批準(zhǔn)治療結(jié)直腸癌，上市10幾年來，羅氏一直沒有停止對它的研發(fā)，積極拓展其適應(yīng)癥范圍，截止目前它被批治療的適應(yīng)癥已經(jīng)包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌，卵巢癌、宮頸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腎癌等；它目前是羅氏的抗腫瘤藥物三巨頭中面臨生物類似藥物競爭最小的，而相對于赫賽汀和美羅華，安維汀面對的生物仿制藥競爭相對較小，2017年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了安進的一款類似藥上市，但目前來看對其銷售額的影響較小，它的銷售額很可能還沒有達到峰值，預(yù)測2019年銷售額68.11億美元。

       8#Imbruvica 億珂

       億珂是首個上市的BTK抑制劑，能不可逆地抑制BTK 的活性從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長延緩癌癥惡化的作用。目前獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病，邊緣區(qū)淋巴瘤等9種適應(yīng)癥。該藥已于2017年8月獲中國CFDA批準(zhǔn)上市，單藥用于既往至少接受過一種治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者以及既往至少接受過一種治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者的治療。

       億珂目前還擁有130多個臨床項目研究其作為單藥以及聯(lián)合用藥治療多種血癌、實體瘤的治療潛力，其適應(yīng)癥范圍將會不斷擴大，銷售額也將水漲船高。2018年前三季度銷售額高達44.69億美元，已經(jīng)超過2017年全年的銷售額，其增長速度可以與最火的PD-1藥物Keytruda媲美，預(yù)測2019年銷售額73.2億美元。

       7#Enbrel 恩利

       Enbrel通用名為依那西普（etanercept）是一種靶向于TNFα的重組DNA融合蛋白藥物，此藥分別在1998年和2002年在美國和歐洲上市，其適應(yīng)癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎及幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等。Enbrel的銷售權(quán)由Amgen、Pfizer和Takeda共同享有。其中Amgen負(fù)責(zé)美國市場；Takeda負(fù)責(zé)日本市場；Pfizer則負(fù)責(zé)除美國和日本之外其它地區(qū)的市場。

       Enbrel在歐洲的專利在2015年到期，現(xiàn)在已經(jīng)有仿制藥上市，即Samsung Bioepis的Benepali；在美國市場，山德士開發(fā)的Erelzi 已于2016年獲批，但是由于安進方面進行了專利侵權(quán)訴訟，因此Erelzi并沒有進入市場。恩利的銷售額主要來自美國市場，因此未來其銷售額不會有很大的下滑，預(yù)計2019年銷售額達73.32億美元。

       6#Eylea 艾力雅

       Eylea通用名為阿柏西普，屬于VEGF抑制劑。Eylea與VEGF家族各成員（包括VEGF-A）及胎盤生長因子具有極高的親和力，從而抑制這些因子與同源VEGF受體的結(jié)合，因此Eylea可抑制異常的血管生成及滲漏。它理論上具有抗腫瘤的作用（參見阿瓦斯汀），事實上，再生元也進行過此藥用于肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等多種癌癥的臨床研究，然而并沒有獲得很好的效果。

       正所謂東方不亮西方亮，由于它能抑制血管生成及滲漏的作用，臨床上發(fā)現(xiàn)它在用于治療多種眼科疾病上有非常顯著的功效。目前，Eylea被FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜病變等。在中國市場，Eylea于今年2月獲批，用于治療成人糖尿病性黃斑水腫。Eylea最初是由再生元開發(fā)的，它負(fù)責(zé)美國的銷售，而美國外的銷售權(quán)轉(zhuǎn)讓給拜耳，并收取50%的銷售提成。Eylea在2011年上市后銷售額一路攀升，2018年前三季度已經(jīng)超過49億美元，預(yù)測2019年將達到78.56億美元。

       5#Opdivo 歐狄沃

       Opdivo于2014年在日本上市，成為全球首個被批準(zhǔn)上市的PD-1單克隆抗體。PD1抑制劑可以重新激活病人被抑制的免疫能力，激發(fā)病人自身的免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤的作用，與之前直接殺傷腫瘤細(xì)胞的治療手段完全不同。BMS一直沒有停止對Opdivo的開發(fā)，從2014年以來它被批準(zhǔn)的上市的適應(yīng)癥已經(jīng)多達9個，幾乎包括所有常見的癌癥，如經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤，肺癌等。在剛上市的3年里Opdvio在PD-1抑制劑市場上遙遙領(lǐng)先，但是從2016年下半年開始Opdivo在治療肺癌的臨床研究中接連遭遇失?。?016年8月Opdivo一線單藥治療晚期NSCLC（PD-L1 表達水平≥5%）CheckMate-026 III期研究失??；2018年10月Opdivo作為單藥療法二線治療小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗未能達到主要終點；11月BMS宣布Opdivo+Yervoy作為小細(xì)胞肺癌維持療法的III期臨床試驗也未能達到主要終點……

       要知道肺癌是最常見的癌癥，擁有最廣闊的市場。Opdivo的接連失敗大大影響了其銷售表現(xiàn)，2018年Q2的銷售額已經(jīng)被Keytruda反超，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為差距將越來越大。雖然在與Keytruda的競爭中處于下風(fēng)，Opdivo的銷售體量依然是非常驚人的，2018年前三季度達到49.31億美元，預(yù)測2019年將達到79.58億美元。

       4#Keytruda 可瑞達

       Keytruda是首個被FDA批準(zhǔn)上市的PD-1單抗，它和Opdivo在PD-1抑制劑的市場上的競爭也頗有看點和富有戲劇性，它們同時在2014年末上市，2018年中期又被引入中國市場。Opdivo 曾經(jīng)遙遙領(lǐng)先，前文指出它最近幾年有多個關(guān)鍵臨床項目失敗，與之對比的是Keyturda最近幾年在臨床審批上一路綠燈，截止2018年11月，它獲批的適應(yīng)癥已經(jīng)多達14種，是適應(yīng)癥范圍最廣的腫瘤免疫治療藥物，最近被批準(zhǔn)的兩種適應(yīng)癥分別是：先前已接受靶向藥物sorafenib（索拉非尼）治療的肝細(xì)胞癌（HCC），以及聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌（squamous NSCLC）患者的一線治療，這兩個審批非常關(guān)鍵，因為肺癌和肝癌分別是全球發(fā)病率前兩位的癌癥，市場容量巨大。

       此外，2017年5月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了keytruda用于不可切除或者轉(zhuǎn)移的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的實體腫瘤患者，注意這次批準(zhǔn)并不局限某一種腫瘤，這是FDA首次給予這種批準(zhǔn)，即所謂的“tissue/site-agnostic approval”(不限組織位點批準(zhǔn)），即不論是哪個部位的腫瘤只要具有以上特定腫瘤標(biāo)記物就可適用。這無疑具有里程碑意義，銷售額一路攀升也是水到渠成的事了，2018年前三季度銷售額超過50億美元，預(yù)測2019年銷售額100.07億美元。

       3#Eliquis 艾樂妥

       艾樂妥通用名Apixaban（阿哌沙班),是輝瑞和BMS共同開發(fā)的一種口服小分子抗血凝劑，它可以直接抑制因子Xa，2012年上市，目前已經(jīng)被批準(zhǔn)用于預(yù)防成人全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥，預(yù)防非瓣膜性房顫患者卒中和體循環(huán)栓塞，治療深靜脈血栓栓塞癥和肺栓塞，以及預(yù)防深靜脈血栓和肺栓塞的復(fù)發(fā)。

       由于此藥在術(shù)后治療以及心血管疾病中的廣泛應(yīng)用，其銷售額不斷攀升，2017年以來每個季度的增長率接近10個百分點，2017年已經(jīng)超過Xarelto成為最暢銷的抗血凝劑。有研究顯示Eliquis的長期安全性優(yōu)于競爭對手，同時就降低出血風(fēng)險來說，Eliquis可能存在潛在的收益，推動其銷售額增長。通過查閱BMS和輝瑞2018年的季報統(tǒng)計，2018年前三季度Eliquis的銷售總額已經(jīng)達到72.6億美元，預(yù)測2019年銷售額101.84億美元。

       2#Revlimid 瑞復(fù)美

       來那度胺的開發(fā)可以說是一個偶然，它的前體是上世紀(jì)50年代曾引發(fā)1萬多例畸形兒的沙立度胺(反應(yīng)停)，但是上世紀(jì)末人們發(fā)現(xiàn)其具有很強的抗炎和抗血管生成作用，經(jīng)過改造成為來那度胺，此藥通過多種機制發(fā)揮抗腫瘤作用,包括但不限于抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)、誘發(fā)癌細(xì)胞凋亡等。

       Revlimid 2006年首次被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合地塞米松用于多發(fā)性骨髓瘤的二線治療，目前除了已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤治療外，它的適應(yīng)癥范圍不斷擴大：包括骨髓增生異常綜合癥，復(fù)發(fā)或者難治的套細(xì)胞淋巴瘤，至少接受過兩次治療的套細(xì)胞淋巴瘤，彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤，造血干細(xì)胞移植后多發(fā)性骨髓瘤患者的維持治療等。其潛在的適應(yīng)癥還包括惰性淋巴瘤以及其他多種實體瘤。2016年，Revlimid超越美羅華成為全球最暢銷的抗腫瘤藥物，在單抗、融合蛋白等生物藥蓬勃發(fā)展的今天Revlimid 作為一種傳統(tǒng)的小分子藥物還能保持快速增長的勢頭，不得不令人稱道。此藥最近幾年都不會遇到專利問題，因此遠(yuǎn)沒有達到銷售峰值，2018年前三季度銷售額達到71.36億美元，預(yù)測2019年銷售額110.87億美元。

       1#Humira修美樂

       自2012年起，修美樂就成為全球最暢銷藥物，它的通用名為阿達木單抗，靶向于TNFα阻止其與TNF受體的結(jié)合從而抑制了TNFα引發(fā)的炎癥反應(yīng)。Humira之所以有這么高的銷售額有多方面的因素:首先，作為全球首個全人源TNFa抗體，它的藥效作用過硬；其次，TNFa抗體理論上可以廣泛的應(yīng)用于各種免疫失調(diào)疾病，而艾伯維就努力的使這種理論變?yōu)槭聦崳恢币詠矶紱]有停止對修美樂的研究，不斷擴展其適應(yīng)癥范圍，據(jù)不完全統(tǒng)計其在全球的適應(yīng)癥已經(jīng)接近20個；再次，在專利方面艾伯維是做足了工作，對于創(chuàng)新藥而言，專利就是高額銷售的保證，為了避免專利到期而銷售額斷崖式下滑的現(xiàn)象，艾伯維對Humira在全球的專利進行了全方位的申請，包括化合物、制劑、制備工藝、適應(yīng)癥、使用方法等多個方面，形成了一道道專利屏障。

       在這種情況下，即使Humira的專利在歐洲已經(jīng)過期，而且已經(jīng)有多個生物類似藥物上市，未來幾年其銷售額也不會有大的的下滑。在專利訴訟上，艾伯維使用了“放小保大”的策略，Humira的在美國的銷售額占7成左右，而在歐洲地區(qū)僅占30%，對于已經(jīng)被批準(zhǔn)的生物類似藥物，艾伯維與該公司達成協(xié)議允許在歐洲地區(qū)上市，而在美國市場至少要到2023年以后才允許上市，目前已經(jīng)有包括輝瑞、安進等7家公司與艾伯維達成類似的協(xié)議，因此Humira還將蟬聯(lián)全球最暢銷藥物，預(yù)測2019年銷售額208.83億美元。