開發(fā)一種可帶來重大醫(yī)學(xué)進(jìn)步的治療性抗體通常需要復(fù)雜、漫長(zhǎng)、成本高昂的過程。在開始生產(chǎn)單克隆抗體（mAb）時(shí)，還必須要考慮到許多標(biāo)準(zhǔn)。不過，通過預(yù)測(cè)藥物發(fā)現(xiàn)過程的每個(gè)階段存在的潛在挑戰(zhàn)，仍然有可能優(yōu)化一個(gè)抗體藥物的上市機(jī)會(huì)。
以下是國(guó)外生物技術(shù)GEN網(wǎng)站列出最成功mAb所共有的9大特征：
1、的抗原親和力
抗體的結(jié)合親和力取決于抗原與抗體可變區(qū)的匹配程度，這可以通過解離常數(shù)（KD）親和力測(cè)量來評(píng)估：KD值越低，親和力越高。高親和力可增加抗原結(jié)合成功率，但也可導(dǎo)致結(jié)合位點(diǎn)屏障效應(yīng)：隨著親和力的增加，腫瘤穿透性降低。因此，達(dá)到的親和力是很重要的，這可以通過親和力成熟過程獲得：誘導(dǎo)抗體可變片段內(nèi)的互補(bǔ)性決定區(qū)域（CDR）的不穩(wěn)定熱點(diǎn)的突變，直到達(dá)到親和力。通常需要測(cè)定具有不同親和力的大量變異體，以確定將部分地決定藥物效力的結(jié)合力。
2、高特異性
特異性是指抗體僅結(jié)合目標(biāo)抗原的一個(gè)表位。這可限制交叉反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)和副作用，并提高藥物效力的產(chǎn)生?？贵w的特異性主要取決于抗原設(shè)計(jì)策略和雜交瘤生成過程的質(zhì)量。
3、靶標(biāo)的易可及性
充分接近靶點(diǎn)是抗體治療成功的必要步驟，并且受到若干因素的限制，例如聚集或組織滲透。由于抗體的聚集是影響其效力的主要降級(jí)途徑之一，因此為了防止這種現(xiàn)象，一些抗體在其可變區(qū)產(chǎn)生特定氨基酸的突變。此外，越來越多的抗體片段正在被工程化。由于它們小于全長(zhǎng)抗體，所以通常更可能穿過膜和屏障并穿透組織或達(dá)到全長(zhǎng)抗體無法到達(dá)的困難部位。另一種確?？贵w達(dá)到其目標(biāo)的方法是將其設(shè)計(jì)成雙特異性抗體，可同時(shí)結(jié)合膜受體使抗體進(jìn)入組織，抵達(dá)目標(biāo)抗原。
4、的功能性
抗體可以被設(shè)計(jì)成具有額外的功能，使其更有效。使用日益增加的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）就是一個(gè)例子：這種方法結(jié)合了抗體的特異性以及不能用作單一療法藥物的高效性。如前所述，還可以將兩種抗體的效果結(jié)合至一個(gè)分子，產(chǎn)生雙特異性抗體。Fc的突變也可以調(diào)節(jié)細(xì)胞**效應(yīng)器的功能。這些處理過程可使藥物實(shí)現(xiàn)更好的治療效果。
5、有限的**或副作用
使用某些有效抗體的一個(gè)可能障礙是它們的副作用，特別是當(dāng)它們有**時(shí)。低的抗體特異性可能導(dǎo)致這類并發(fā)癥，但**也可能是由于機(jī)體因刺激對(duì)抗體做出的免疫應(yīng)答，將抗體識(shí)別為外來物。為了限制這種不良影響，當(dāng)前抗體的設(shè)計(jì)主要通過將小鼠可變區(qū)與人恒定區(qū)融合，獲得具有較低免疫原性的嵌合抗體，以及通過將鼠抗表面殘基移植到人類免疫球蛋白上以獲得人源化抗體（＞85%人類種系同源性）。由于遺傳學(xué)的進(jìn)步，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的出現(xiàn)甚至允許在動(dòng)物宿主內(nèi)（主要是小鼠）形成全人抗體，這將顯著地減少由免疫原性引起的潛在副作用。
6、高生產(chǎn)率
表達(dá)量是單克隆抗體生產(chǎn)的一個(gè)重要方面，因?yàn)樗３Ｓ绊懰幬镩_發(fā)項(xiàng)目的時(shí)間和成本，以及進(jìn)入市場(chǎng)的潛力。事實(shí)上，治療性抗體的主要劣勢(shì)之一是其價(jià)格。一些治療單抗開發(fā)項(xiàng)目甚至因?yàn)樯a(chǎn)率低而被中止，這意味著企業(yè)難以承受生產(chǎn)成本。因此，優(yōu)化單克隆抗體工藝，以便能夠以適當(dāng)?shù)某杀旧a(chǎn)它們，這一點(diǎn)很重要。目前，在全球范圍內(nèi)，抗體的重組生產(chǎn)已使得生產(chǎn)率顯著提高。密碼子優(yōu)化是一種遺傳學(xué)方法，可用于重組抗體，通過用更常見的密碼子取代mRNA中的一些罕見密碼子并優(yōu)化mRNA的穩(wěn)定性，提高重組抗體表達(dá)產(chǎn)量。基于性能的CHO細(xì)胞系、培養(yǎng)基和生物反應(yīng)器生產(chǎn)方案產(chǎn)生穩(wěn)定的細(xì)胞系也是提高抗體生產(chǎn)率的決定因素。
7、高血清半衰期
抗體的效果取決于它在被機(jī)體清除之前在體內(nèi)能否停留足夠長(zhǎng)的時(shí)間。具有高血清半衰期的抗體藥物，可降低注射的次數(shù)，而且這一特性在治療成本方面也具有重大影響。目前，有一些方法可以延長(zhǎng)抗體的血清半衰期，例如：可以通過操縱抗體的Fc結(jié)構(gòu)域，增加與新生兒Fc受體（FcRn）的相互作用來改善抗體的半衰期；也可以在抗體的Fab片段上添加聚乙二醇（PEG化），獲得延長(zhǎng)的半衰期。
8、簡(jiǎn)單、成本-效益和高效的給藥途徑
單克隆抗體藥物的遞送方式是需要考慮的一個(gè)重要問題，因?yàn)樗鼤?huì)影響治療的效果和成本。目前，常用的給藥途徑是靜脈輸注；然而，盡管靜脈輸注在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面具有優(yōu)勢(shì)，但成本往往昂貴，并且在患者便利性和靶標(biāo)可及性方面可能存在一些缺點(diǎn)，特別是當(dāng)靶標(biāo)位于某些器官深處時(shí)。目前開展的一些研究正在嘗試采用口服給藥來克服這些障礙。
9、開辟新治療領(lǐng)域
完美的治療性抗體是帶來醫(yī)學(xué)或診斷領(lǐng)域重大進(jìn)步的重要新分子。這可能是源于以下事實(shí)：靶向一個(gè)新的靶標(biāo)，或是其效應(yīng)機(jī)制不同于現(xiàn)有抗體，抑或僅僅是因?yàn)榕c現(xiàn)有分子提供了顯著的優(yōu)勢(shì)，例如提高治療效果、降低成本、或降低副作用（me-better類抗體）。在過去的幾年中，通過結(jié)合不同的片段，遵循構(gòu)建模塊的原理，設(shè)計(jì)任何類型的抗體已變得越來越有可能。這為高特異性、定制化和高效的治療性抗體的產(chǎn)生開辟了新的途徑。
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