2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了59個(gè)新藥上市，創(chuàng)下歷史新高。改名后的NMPA也不遑多讓?zhuān)瑸榭傆?jì)近50個(gè)進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)新藥在中國(guó)上市開(kāi)了綠燈，特別是部分進(jìn)口藥是免臨床直接獲批上市，被詬病多年的中國(guó)批準(zhǔn)新藥太慢的問(wèn)題徹底解決。

       密切關(guān)注中國(guó)創(chuàng)新藥審評(píng)審批，在去年底發(fā)布了《2018年，這16個(gè)重磅新藥將在中國(guó)上市》的文章，除了兩個(gè)GLP-1藥物（洛塞那肽和度拉糖肽）外，其余14個(gè)新藥悉數(shù)獲批。在見(jiàn)證了2018年中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)取得的非凡成就后，我們?cè)诮衲甑自俅魏Y選出2019年有望在中國(guó)上市的17個(gè)新藥，供大家參考。

       NO.1 馬來(lái)酸艾維替尼膠囊

       馬來(lái)酸艾維替尼是由艾森醫(yī)藥自主研發(fā)的國(guó)產(chǎn)第三代EGFR抗腫瘤靶向抑制劑，用于治療具有EGFR突變或耐藥突變的非小細(xì)胞肺癌，獲得國(guó)家“十二五”、“十三五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專(zhuān)項(xiàng)支持。

       2016年的世界肺癌大會(huì)（WCLC2016）會(huì)議上，艾森醫(yī)藥公布過(guò)艾維替尼的早期臨床數(shù)據(jù)（NCT02274337）：在158例可評(píng)估患者中，ORR為42％；300mg bid劑量組（為II期推薦劑量）共納入了48例患者，ORR和DCR分別為52％和94％，安全性良好。

       2018年初，艾森完成艾維替尼中國(guó)注冊(cè)臨床研究，同時(shí)在美國(guó)、歐洲啟動(dòng)臨床研究，2018年06月25日，CDE承辦艾維替尼上市申請(qǐng)，并在之后將其納入優(yōu)先審評(píng)，目前處于在審批階段，預(yù)計(jì)2019Q1獲批。

       阿斯利康奧希替尼為全球首個(gè)上市的第三代EGFR抗腫瘤靶向抑制劑，上市后市場(chǎng)銷(xiāo)售額穩(wěn)步增長(zhǎng)，2017年銷(xiāo)售收入9.55億美元，2018年前9月銷(xiāo)售額12.66億美元（+94%）。艾維替尼有望成為奧希替尼之后國(guó)內(nèi)第2款獲批上市的第三代EGFR抑制劑。

       NO.2 利妥昔單抗注射液（HLX-01）

       HLX-01是復(fù)宏漢霖自主開(kāi)發(fā)的利妥昔單抗（美羅華）生物類(lèi)似藥。復(fù)宏漢霖宣布，III期臨床研究表明HLX-01與原研藥（美羅華？）在治療CD20陽(yáng)性彌漫型大B非霍奇金淋巴瘤初治患者的臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)（安全性、免疫原性、藥代動(dòng)力學(xué)）均達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。

       利妥昔單抗是由羅氏開(kāi)發(fā)的一款重磅腫瘤藥，自上市以來(lái)已經(jīng)獲批用于9大適應(yīng)癥，2017年銷(xiāo)售額達(dá)73.88億瑞士法郎，隨著專(zhuān)利到期以及生物類(lèi)似藥上市，銷(xiāo)售額開(kāi)始下滑，2018年前9月銷(xiāo)售額51.1億瑞士法郎（同比-9%）。

       復(fù)宏漢霖在2017年12月11日按照生物制品2類(lèi)（單克隆抗體）遞交HLX-01的上市申請(qǐng)，并進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)，預(yù)計(jì)在2019Q1獲批，有望成為我國(guó)批準(zhǔn)的第一個(gè)生物類(lèi)似藥。

       NO.3 優(yōu)替德隆注射液

       優(yōu)替德?。║TD1）是華昊中天開(kāi)發(fā)的一款基因工程埃博霉素類(lèi)似物，也是一類(lèi)新型的非紫杉類(lèi)抗微管蛋白聚合類(lèi)抗腫瘤藥物，藥物對(duì)晚期乳腺癌的療效確切，安全性良好。

       多中心驗(yàn)證性III期臨床研究（NCT02253459）顯示，優(yōu)替德隆+卡培他濱 與卡培他濱相比可使晚期乳腺癌患者mPFS顯著延長(zhǎng)（8.44 vs 4.27個(gè)月），同時(shí)能夠顯著改善患者總生存期、客觀緩解率。UTD1血液學(xué)**低、胃腸道反應(yīng)輕微、肝腎**也不明顯，具有良好的安全性。該結(jié)果已發(fā)表于《Lancet Oncology》。

       2018年03月28日，CDE承辦優(yōu)替德隆上市申請(qǐng)，納入優(yōu)先審評(píng)，目前該藥物的技術(shù)審評(píng)完成，預(yù)計(jì)在2019Q2獲批。

       NO.4 甲磺酸氟馬替尼片

       氟馬替尼為豪森醫(yī)藥自主開(kāi)發(fā)第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，曾獲國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)支持，藥物能夠改善部分伊馬替尼耐藥患者的臨床治療效果，安全性、耐受性良好。

       2018年07月20日，CDE承辦氟馬替尼上市申請(qǐng)，申請(qǐng)適應(yīng)癥為慢性髓系白血病，并納入優(yōu)先審評(píng)，預(yù)計(jì)2019Q2獲批上市，成為首個(gè)中國(guó)上市的第2代Bcr-Abl抑制劑。

       NO.5 Nusinersen sodium鞘內(nèi)注射液

       Nusinersen是Ionis 和Biogen聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一款靶向SMN2的反義療法，2016年12月23日獲得FDA獲批上市，用于治療脊髓性肌萎縮癥這種罕見(jiàn)致命性遺傳病。作為首個(gè)病脊髓性肌萎縮治療藥物，Nusinersen上市后銷(xiāo)售表現(xiàn)積極，2017年銷(xiāo)售收入便達(dá)到8.84億美元，2018年前9月銷(xiāo)售收入達(dá)12.54億美元。

       Nusinersen通過(guò)鞘內(nèi)注射給藥，兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)ENDEAR和CHERISH數(shù)據(jù)表明，Nusinersen相比安慰劑能夠明顯改善SMA患者運(yùn)動(dòng)機(jī)能以及Hammersmith運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分量表（HFMSE）評(píng)分，具有良好安全性和耐受性。

       Nusinersen是CDE在今年11月1日正式發(fā)布的第一批40個(gè)臨床急需境外新藥之一，按照CDE文件要求可以免國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)直接申請(qǐng)上市，并享受CDE專(zhuān)門(mén)通道加快審評(píng)。Nusinersen的上市申請(qǐng)于今年9月5日獲得CDE承辦受理，并進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)。

       SMA是2歲以下嬰幼兒群體中的頭號(hào)遺傳病殺手，在新生兒中的患病率為1:6000-1:10000，中國(guó)大約有患兒3~5萬(wàn)人。鑒于這種疾病臨床用藥需求的急迫性，預(yù)計(jì)Nusinersen可以在2019Q2獲批上市。

       NO.6 蘇金單抗注射液

       蘇金單抗（Secukinumab）為諾華開(kāi)發(fā)的一款I(lǐng)L-17A全人源單抗，目前已獲批用于銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎等多個(gè)適應(yīng)癥。蘇金單抗是全球首個(gè)上市的IL-17A單抗，市場(chǎng)業(yè)績(jī)良好，2017年銷(xiāo)售額已突破20億美元，2018年第3季度銷(xiāo)售額達(dá)7.5億美元（同比+37%）。

       蘇金單抗是CDE在今年11月1日正式發(fā)布的第一批40個(gè)臨床急需境外新藥之一，按照CDE文件要求可以免國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)直接申請(qǐng)上市，并享受CDE專(zhuān)門(mén)通道加快審評(píng)。2018年9月21日，蘇金單抗的上市申請(qǐng)獲得承辦受理，并納入優(yōu)先審評(píng)，預(yù)計(jì)將在2019Q3季度獲批。

       NO.7 達(dá)雷木單抗注射液

       達(dá)雷木單抗（Daratumumab）是強(qiáng)生與Genmab合作開(kāi)發(fā)上市的一款first in class抗CD38單克隆抗體藥物，2015年11月16日被FDA首次批準(zhǔn)作為復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的四線療法，是全球首個(gè)獲批治療多發(fā)性骨髓瘤的單抗藥物。

       達(dá)雷木單抗上市后，通過(guò)適應(yīng)癥拓展逐步上升為多發(fā)性骨髓瘤的一線用藥，市場(chǎng)表現(xiàn)穩(wěn)步提升，2017年全球銷(xiāo)售收入達(dá)12.42億美元，2018年前9月14.41億美元（同比+65.4%）。

       2018年10月19日，強(qiáng)生向NMPA遞交上市申請(qǐng)，進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)，預(yù)計(jì)2019Q3獲批，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市治療多發(fā)性骨髓瘤的單抗藥物。

       多發(fā)性骨髓瘤是一種容易復(fù)發(fā)的疾病，雖然國(guó)內(nèi)已經(jīng)有來(lái)那度胺、硼替佐米以及新獲批的口服蛋白酶體抑制劑伊沙佐米可用，但對(duì)于多次復(fù)發(fā)的患者，仍存在未滿足的用藥需求。預(yù)計(jì)達(dá)雷木單抗在2019Q3獲批。

       NO.8 贊布替尼膠囊

       贊布替尼（Zanubrutinib）是百濟(jì)神州開(kāi)發(fā)的BTK抑制劑，是一款潛在的best-in-class藥物。2018年ASH會(huì)議，百濟(jì)神州發(fā)布贊布替尼治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤II期臨床（NCT03206970）最新數(shù)據(jù)，患者ORR達(dá)83.5%，完全緩解率58.8%，安全性良好；另外，贊布替尼在91例中國(guó)R/R-慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者中國(guó)的II期臨床（NCT03206918）數(shù)據(jù)顯示：截至2018年6月15日數(shù)據(jù)截點(diǎn)，中位隨訪時(shí)間為9.1個(gè)月， ORR 80%，包括完全緩解（2%），部分緩解（39%），部分緩解伴淋巴細(xì)胞增多（40%）。

       2018年8月和10月，百濟(jì)神州先后遞交贊布替尼治療套細(xì)胞淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的上市申請(qǐng)，并進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)，預(yù)計(jì)可在2019Q3獲批，成為首個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)BTK抑制劑。

       強(qiáng)生/AbbVie依布替尼為全球首款獲批上市的BTK抑制劑，已獲批用于包括套細(xì)胞淋巴瘤在內(nèi)的多個(gè)血液瘤適應(yīng)癥，2017年全年銷(xiāo)售額累計(jì)44.66億美元，2018年前9月累計(jì)44.96億美元（同比+39%）。

       NO.9 地舒單抗注射液

       地舒單抗（Denosumab）由安進(jìn)開(kāi)發(fā)，是全球首個(gè)獲批上市的RANKL單克隆抗體，已獲批適應(yīng)癥包括實(shí)體瘤/多發(fā)性骨髓瘤骨轉(zhuǎn)移患者中骨骼相關(guān)事件，骨巨細(xì)胞瘤，骨質(zhì)疏松以及預(yù)防。2017年P(guān)rolia和Xgeva安進(jìn)銷(xiāo)售額分別達(dá)19.68和15.75億美元。

       地舒單抗是CDE在今年11月1日正式發(fā)布的第一批40個(gè)臨床急需境外新藥之一，按照CDE文件要求可以免國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)直接申請(qǐng)上市，并享受CDE專(zhuān)門(mén)通道加快審評(píng)。2018年10月26日，地舒單抗的上市申請(qǐng)獲得CDE承辦受理，進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)，預(yù)計(jì)可在2019Q3獲批。

       NO.10 氯化鐳[223Ra]注射液

       氯化鐳[223Ra]（商品名Xofigo）是拜耳開(kāi)發(fā)的一款**治療藥物，獲批用于伴骨轉(zhuǎn)移癥狀的去勢(shì)抵抗前列腺癌患者，2013年05月15日獲批上市以來(lái)市場(chǎng)銷(xiāo)售額穩(wěn)健增長(zhǎng)，2017年全年銷(xiāo)售收入達(dá)4.08億歐元。

       去勢(shì)抵抗前列腺癌患者一般伴有高骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，骨轉(zhuǎn)移使得前列腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)提高。2018年11月23日，拜耳向NMPA遞交氯化鐳[223Ra]注射液上市申請(qǐng)，進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)，預(yù)計(jì)在2019Q4獲批。

       NO.11 甘露寡糖二酸膠囊

       甘露寡糖二酸（GV-971）由中科院和綠谷藥業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)，是從海藻中提取的海洋寡糖類(lèi)分子。不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物，GV-971能夠多位點(diǎn)、多片段、多狀態(tài)地捕獲β淀粉樣蛋白（Aβ），抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無(wú)毒單體。

       III期臨床研究（NCT02293915）結(jié)果顯示，甘露寡糖二酸能明顯改善AD患者認(rèn)知功能障礙，與安慰劑組相比，ADAS-cog12量表平均改善值為2.54，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.0001）。在疾病嚴(yán)重程度偏重的亞組中（MMSE量表評(píng)分在11-14）療效尤為顯著，與安慰劑組相比，ADAS-cog12量表平均改善值為4.55。甘露寡糖二酸對(duì)次要療效指標(biāo) CIBIC-plus具有明顯改善趨勢(shì)（p=0.059）；但對(duì)ADCS-ADL量表和NPI問(wèn)卷尚未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甘露寡糖二酸組和安慰劑組相比，其不良事件或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，甘露寡糖二酸安全性好，耐受性強(qiáng)。

       阿爾茨海默病是全球新藥研發(fā)的重災(zāi)區(qū)，多家制藥巨頭耗資數(shù)十上百億億美元的項(xiàng)目在關(guān)鍵III期折戟。甘露寡糖二酸作為中國(guó)企業(yè)從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的抗阿爾茨海默病1類(lèi)新藥，不管是否能夠贏得NMPA的批準(zhǔn)，其前景都非常值得期待。

       NO.12 鹽酸恩莎替尼膠囊

       恩莎替尼（X-396）是貝達(dá)藥業(yè)和控股子公司 Xcovery共同開(kāi)發(fā)的高選 擇性第2代間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑，擬開(kāi)發(fā)用于ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者。

       NSCLC患者中，ALK+陽(yáng)性的比例大約為3%~5%，多見(jiàn)于年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者。美國(guó)每年新確認(rèn)ALK+NSCLC患者大約1萬(wàn)例，雖然數(shù)量遠(yuǎn)低于EGFR突變陽(yáng)性患者，但ALK+患者多為年輕患者，大多數(shù)對(duì)化療藥物無(wú)響應(yīng)，治療選擇有限，預(yù)后非常差。

       截至目前，輝瑞克唑替尼、諾華賽瑞替尼、羅氏阿萊替尼等3個(gè)ALK靶向藥物均已在中國(guó)上市。貝達(dá)藥業(yè)12月27日發(fā)布公告，稱(chēng)鹽酸恩莎替尼膠囊用于此前接受過(guò)克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對(duì)克唑替尼不耐受的ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的上市申請(qǐng)獲得NMPA受理（受理號(hào)：CXHS1800044、CXHS1800045、CXHS1800046）。醫(yī)藥魔方收錄數(shù)據(jù)顯示，恩莎替尼治療晚期ALK+NSCLC的一項(xiàng)I/II期研究（NCT01625234）的ORR為60%。

       恩莎替尼有望成為第一個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)ALK靶向肺癌新藥，彌補(bǔ)貝達(dá)藥業(yè)單靠?？颂婺嶂螛I(yè)績(jī)的不足。

       NO.13-15 PD-1/PD-L1單抗

       2018年，BMS、默沙東和君實(shí)生物的PD1單克隆抗體先后獲得NMPA批準(zhǔn)，給中國(guó)非小細(xì)胞肺癌以及黑素瘤治療帶來(lái)創(chuàng)新腫瘤免疫治療方案。進(jìn)口藥Opdivo和Keytruda均選擇了與本土商業(yè)公司合作，將總代理權(quán)簽給了上海醫(yī)藥。據(jù)上海醫(yī)藥第3季度財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，上海醫(yī)藥歐迪沃和可瑞達(dá)藥的分銷(xiāo)收入分別達(dá)到1.9億元和1.5億元。除了接近批準(zhǔn)的信迪利單抗之外，2019年仍有多款PD1/PD-L1單抗藥物值得期待。

       恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗、百濟(jì)神州替雷利珠單抗均處于審評(píng)階段，申請(qǐng)適應(yīng)癥均為復(fù)發(fā)或進(jìn)展霍奇金淋巴瘤，已納入優(yōu)先審評(píng)，臨床數(shù)據(jù)顯示卡瑞利珠單抗，替雷利珠單抗可使復(fù)發(fā)或進(jìn)展霍奇金淋巴瘤患者ORR達(dá)84.8%，85.7%。藥物預(yù)計(jì)將在2019Q1-Q3先后獲批。2018年12月26日，阿斯利康PD-L1單抗Durvalumab注射液上市申請(qǐng)獲CDE承辦，預(yù)計(jì)2019年Q4獲批，成為首個(gè)在國(guó)內(nèi)獲批上市的PD-L1單抗。

       NO.16-17 長(zhǎng)效GLP-1

       GLP-1是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，可以與胰島細(xì)胞上的受體結(jié)合并刺激胰島素分泌，進(jìn)而產(chǎn)生降低血糖的作用。GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)降糖藥物的優(yōu)點(diǎn)在于低血糖事件的發(fā)生率明顯低于胰島素，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利于控制體重，可以保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，也是當(dāng)前市場(chǎng)上最暢銷(xiāo)的一類(lèi)降糖藥。

       聚乙二醇洛塞那肽（豪森）、度拉糖肽（禮來(lái)）均為每周注射1次的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，可以給廣大糖尿病患者帶來(lái)給藥上的便捷性。禮來(lái)以“以含中國(guó)數(shù)據(jù)的國(guó)際多中心試驗(yàn)結(jié)果申請(qǐng)免臨床”而進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)，可以直接批準(zhǔn)上市，但從審評(píng)進(jìn)度上看，豪森的三合一審評(píng)已經(jīng)完成，略快于禮來(lái)。

       結(jié)語(yǔ)

       回看這一年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局一直在不斷深化藥品審評(píng)審批制度改革，比如出臺(tái)罕見(jiàn)病目錄，發(fā)布臨床急需境外已上市新藥名單，宣布優(yōu)先審評(píng)常態(tài)化隨到隨審，施行臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可……盡管年中時(shí)NMPA也因?yàn)殚L(zhǎng)生**案經(jīng)歷了人事地震，但正如我們?cè)谀昴嵩~盤(pán)點(diǎn)中所講的那樣：“CFDA總體上延續(xù)了2017年的醫(yī)藥審評(píng)審批改革，繼續(xù)落實(shí)國(guó)家的相關(guān)政策與督查推進(jìn)，改革已入正軌，不能回頭”。

       目前，上市速度已經(jīng)不再是制約我國(guó)公眾獲得新藥的主要因素，期待準(zhǔn)入、醫(yī)保等方面的配套政策能夠更完善，讓中國(guó)患者能夠真正享受到新藥研發(fā)創(chuàng)新的福利。