靶向MDM2-p53降解：一種提高MDM2-p53抑制劑功效的藥物開發(fā)方法

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作者：木子來源：CPhI制藥在線

2019-01-04

現(xiàn)有的研究證實，p53失活的一個重要機制是MDM2過表達。因此，利用小分子來"破環(huán)"MDM2-p53蛋白之間的相互作用（MDM2-p53抑制劑）是促進腫瘤細胞凋亡、治療腫瘤疾病的有效策略。

轉(zhuǎn)錄因子p53在腫瘤細胞的調(diào)亡中起著關鍵作用，其失活是腫瘤發(fā)生的主要因素之一。MDM2是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強的凋亡抑制因子之一，是一種與惡性腫瘤密切相關的癌基因，其可以調(diào)節(jié)p53的多種功能，包括直接阻斷p53的N端轉(zhuǎn)錄活化域，促進p53從細胞核轉(zhuǎn)向細胞質(zhì)，并作為E3連接酶使p53泛素化從而使p53降解?，F(xiàn)有的研究證實，p53失活的一個重要機制是MDM2過表達。因此，利用小分子來"破環(huán)"MDM2-p53蛋白之間的相互作用（MDM2-p53抑制劑）是促進腫瘤細胞凋亡、治療腫瘤疾病的有效策略。

一．現(xiàn)有MDM2-p53抑制劑開發(fā)不盡人意

圖一是6個進入臨床的MDM2-p53抑制劑類代表藥物，包括羅氏旗下的RG7112、RG7388；賽洛菲旗下的MI-77301；Daiichi-Sankyo旗下的S-3032；諾華旗下的NVP-CGM097；以及安進旗下的AMG 232。這些MDM2-p53抑制劑均在腫瘤治療上顯示了一定的開發(fā)潛力。

6個進入臨床的MDM2-p53抑制劑類代表藥物

圖一 6個進入臨床的MDM2-p53抑制劑類代表藥物

但其實從總體開發(fā)情況來看，目前的MDM2-p53抑制劑類抗腫瘤藥物中并沒有快速成功上市的藥物。從現(xiàn)有的研發(fā)情況來看，MDM2-p53抑制劑還存在諸多問題，包括：劑量受到血液學及相關**的限制，不良反應包括嗜中性粒細胞減少癥、熱性嗜中性粒細胞減少癥、長期細胞減少癥和骨髓衰竭，以及胃腸**等。因此，研究人員還在尋找更有效的MDM2-p53抑制劑來克服這些問題。

二．靶向MDM2-p53降解給MDM2-p53抑制劑開發(fā)帶來了新的契機

近年來，各種抗腫瘤藥物開發(fā)策略飛速發(fā)展，PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)便是新興腫瘤藥物開發(fā)策略之一。

和傳統(tǒng)蛋白抑制劑不同，PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)是一個雙功能雜合化合物，可以同時結(jié)合目標蛋白與E3連接酶，并通過目標蛋白與E3連接酶的結(jié)合，實現(xiàn)目標蛋白的泛素化，從而被降解。有研究人員指出，在一般情況下，E3泛素連接酶需要一個特殊識別信號來招募方可實現(xiàn)其目標蛋白的泛素化。PROTAC技術的優(yōu)勢是省略了這樣一個過程，從而使得E3泛素化任何一個蛋白成為可能。

熱別地，從理論來看，PROTAC只是提供結(jié)合活性，是事件驅(qū)動"event-driven"，有別于傳統(tǒng)的占有驅(qū)動"occupancy-driven"，無需直接抑制目標蛋白的功能活性，并且可以重復利用，因此在一定程度上可以克服MDM2-p53抑制劑因劑量過大而**大等問題。因此，使用PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)來實現(xiàn)降解MDM2-p53蛋白-蛋白之間的相互作用，也成為了藥物開發(fā)的新型熱門方向。

例如，密歇根大學近期開發(fā)了一種新型MDM2"降解器"。該研究基于MDM2-p53抑制劑MI-1061開發(fā)了一種新型的PROTAC (MD-224)。

MDM2-p53 inhibitor 7 (MI-1061)及PROTAC 8 (MD-224)

圖二 MDM2-p53 inhibitor 7 (MI-1061)及PROTAC 8 (MD-224)

后續(xù)的體外、體內(nèi)研究顯示，相對于原有藥物(MI-1061) ，PROTAC(MD-224)的功效大大提高，且在有效劑量下（25 mg/kg（Q2D））未表現(xiàn)出任何**副作用，具有巨大的藥物應用潛力。

小結(jié)

顯然，新型PROTAC技術給MDM2-p53抑制劑的開發(fā)帶來了新的契機，相對于傳統(tǒng)抑制劑，PROTAC從劑量、安全性等方面都有巨大的優(yōu)勢。作為腫瘤藥物開發(fā)人員，我們看到的或許不單單是這樣一種策略在MDM2-p53抑制劑上的應用，這一技術當可以被其他諸多類抗腫瘤藥物開發(fā)借鑒。

參考文獻：

1. Targeted Degradation of MDM2 as a New Approach to Improve the Efficacy of MDM2-p53 Inhibitors. J. Med. Chem, 2018

2. 靶向MDM2-p53相互作用的抗癌治療研究進展，《安徽醫(yī)科大學學報》，2018.

作者簡介：木子，藥學碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關注剖析國內(nèi)外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。