1、依折麥布：先導化合物的獲得
通過隨機篩選，先靈葆雅公司發(fā)現(xiàn)苯乙胺類衍生物(1)對膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)有一定的抑制活性。在此基礎(chǔ)上進行了一系列的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物2對ACAT具有較強的抑制活性(IC50= 0.9 μmol·L−1)，大鼠灌胃試驗發(fā)現(xiàn)，50 mg·kg−1的灌注量可降低高膽固醇大鼠肝 臟中80%的膽固醇酯，但是缺點是對大鼠血漿中膽固醇的影響不明顯?？蒲腥藛T通過全面觀察發(fā)現(xiàn)，該衍生物具有較強的柔性，含有8個可旋轉(zhuǎn)鍵，故將其支鏈環(huán)合降低其柔性，得到一系列的二氫茚胺(3)、四氫異喹啉 (4,5)和氮雜環(huán)丁烷(6)化合物。生物活性測定發(fā)現(xiàn)，化合物3a對ACAT具有最強的抑制活性(IC50=50 nmol·L−1)，該衍生物降低肝 臟膽固醇酯水平達88%，但是非稠合性氮雜環(huán)衍生物6對ACAT僅保留了微弱的抑制活性。
2、“廢物”利用，開辟新天地
在合成化合物6時，主要是通過烯醇酯在強堿作用下與亞胺縮合成β-內(nèi)酰胺中間體7，再將其還原而得到的，但是在進行縮合反應(yīng)時，可能會進一步發(fā)生?；磻?yīng)，而得到副產(chǎn)物8。生物活性測定發(fā)現(xiàn)，中間體和副產(chǎn)物對ACAT的抑制活性均比較弱，但是副產(chǎn)物使大鼠的肝 臟和血漿中膽固醇濃度在一定程度上均降低了。而副產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)，為研發(fā)人員開辟了新的天地。
于是科研人員在衍生物8的基礎(chǔ)上，著重研究了C3的取代基對生物活性的影響。研究發(fā)現(xiàn)，3-芳香基團為活性必需基團，若由烷基取代則活性消失，而衍生物9雖然測定的體外活性比較低(IC50 = 26 μmol·L−1)，但是體內(nèi)可顯著降低膽固醇濃度，對倉鼠、大鼠、犬及猴等研究對象，灌胃1～2 mg·kg−1均能顯著降低其肝 臟和血漿的膽固醇濃度。
3、構(gòu)效關(guān)系研究，結(jié)構(gòu)優(yōu)化
以化合物9為先導化合物，構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)：N1位的苯環(huán)為必需基團，若用烷基、芳烷基或芳酰基代替，則活性消失，苯環(huán)上是否有取代基對活性的影響比較小。C2位的羰基為活性必需基團，將其還原為亞甲基則活性消失。C3位需為芳烷基，且R-構(gòu)型的活性顯著的強于S-構(gòu)型，中心環(huán)與苯環(huán)間為三個碳原子時，活性。C4位的苯環(huán)為必需基團，S-構(gòu)型為優(yōu)勢構(gòu)象，且對位的甲氧基取代可提高生物活性。四元中心環(huán)若擴大成五元γ-內(nèi)酰胺或其他五元雜環(huán)仍有活性，但活性弱于四元環(huán)。
4、體內(nèi)代謝研究，結(jié)構(gòu)微調(diào)
為進一步研究衍生物的體內(nèi)代謝方式，研究者設(shè)計了對衍生物9和膽固醇分別進行了3H標記和14C標記，并利用腸套管和膽道改道的大鼠模型，來評價衍生物9的代謝位點及代謝產(chǎn)物。研究發(fā)現(xiàn)，C3位甲氧基代謝為羥基得到的化合物10是一個重要的活性代謝產(chǎn)物，同時試驗還證明了衍生物9和10的作用部位為腸壁和腸腔處抑制了促進膽固醇吸收的轉(zhuǎn)運蛋白，而并非ACAT酶。為進一步研究衍生物10是否還會有其他的活性代謝產(chǎn)物，合成了一系列的羥基化合物(11-16)，其中側(cè)鏈引入羥基后活性(14)。為阻止C1和C3位苯環(huán)發(fā)生代謝，在其苯環(huán)上引入氟原子，得到化合物(17)，研究發(fā)現(xiàn)，該化合物的口服生物利用度F =35%～65%，血漿蛋白結(jié)合率90%，半衰期t1/2= 19～30 h，腎 臟排泄11%，糞排泄78%。符合作為候選藥物的條件，將其命名為依折麥布(ezetimibe) 進入臨床研究。經(jīng)過三期臨床研究，依折麥布于2002年被批準上市，臨床用于阻止機體對膳食中膽固醇的吸收，可單劑應(yīng)用或與他汀或貝特類藥物合用，治療高膽固醇癥。
新藥的研發(fā)是一個復雜的系統(tǒng)工程，其難度相當于將一個人送上月球，而化學結(jié)構(gòu)的構(gòu)建是整個過程中最重要的環(huán)節(jié)。依折麥布的研發(fā)成功正是多個學科領(lǐng)域的專家合力，先對其苗頭先導化合物的結(jié)構(gòu)進行“東西南北中”的全面考察后改換其骨架結(jié)構(gòu)并確定藥效基團，然后在此基礎(chǔ)上，根據(jù)藥代動力學性質(zhì)，對其結(jié)構(gòu)進行結(jié)構(gòu)微調(diào)，最終使其藥效、藥代、安全性及物理化學性質(zhì)匹配。
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