靶向抗癌藥Cabometyx獲批新適應(yīng)癥：二線治療肝細(xì)胞癌

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作者：newborn 來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-01-16

Exelixis公司近日宣布，美國FDA已批準(zhǔn)靶向抗癌藥Cabometyx（cabozantinib）片劑的新適應(yīng)癥，用于既往已接受索拉非尼（sorafenib）治療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者。HCC是最常見的肝癌類型，也是美國癌癥相關(guān)死亡上升最快的原因。

此次批準(zhǔn)，是基于關(guān)鍵性III期臨床研究CELESTIAL的數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，在全球19個(gè)國家100多個(gè)中心開展，旨在招募760例既往接受過sorafenib治療，可能已經(jīng)接受過2種針對肝癌的系統(tǒng)性癌癥療法，且有足夠肝功能的晚期HCC患者。研究中，患者以2:1的比例進(jìn)行隨機(jī)分配，接受每日一次60mg劑量cabozantinib或安慰劑，并根據(jù)疾病病因（丙肝、乙肝或其他）、地理區(qū)域（亞洲與其他區(qū)域）、肝外擴(kuò)散和/或大血管浸潤（是或否）進(jìn)行分層。在雙盲治療期，各治療組不允許交叉。主要終點(diǎn)是總生存期（OS），次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS），探索性終點(diǎn)包括患者報(bào)告結(jié)果、生物標(biāo)志物和安全性。

2017年10月，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)在進(jìn)行第二次已計(jì)劃的中期分析審查后，因療效顯著建議停止研究：數(shù)據(jù)顯示，用于二線治療晚期HCC時(shí)，與安慰劑組相比，Cabometyx治療組OS表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床意義的的改善（中位OS：10.2個(gè)月 vs 8.0個(gè)月，HR=0.76，95%CI:0.63-0.92，p=0.0049），中位PFS增加一倍以上（5.2個(gè)月 vs 1.9個(gè)月，HR=0.44，95%CI:0.36-0.52，P＜0.0001）。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）評(píng)價(jià)的ORR方面，Cabometyx治療組為4%，安慰劑組為0.4%（p=0.0086）。此外，Cabometyx治療組疾病控制（部分緩解或病情穩(wěn)定）率為64%，安慰劑組為33%。

該研究中，不良事件與Cabometyx已知的安全概況一致。與安慰劑組相比，Cabometyx治療組最常見的3級(jí)或4級(jí)不良事件為掌跖感覺喪失性紅斑（17% vs 0%）、高血壓（16% vs 2%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（12% vs 7%）、疲勞（10% vs 4%）和腹瀉（10% vs 2%）。Cabometyx治療組6例患者（肝功能衰竭、食道口瘺、門靜脈血栓形成、上消化道出血、肺栓塞和肝腎綜合征）和安慰劑組1例患者（肝功能衰竭）出現(xiàn)與治療相關(guān)的5級(jí)不良事件。Cabometyx治療組16%的患者和安慰劑組3%的患者因治療相關(guān)不良事件而停止治療。

Exelixis公司總裁兼首席執(zhí)行官M(fèi)ichael M. Morrissey博士表示，“Cabometyx新適應(yīng)癥的獲批，對于侵襲性肝癌患者群體而言是一個(gè)重要的治療進(jìn)步。這也是我們繼續(xù)探索Cabometyx用于除腎細(xì)胞癌以外難治性癌癥患者治療受益方面實(shí)現(xiàn)的一個(gè)重要里程碑。”

CELESTIAL研究的首席研究員、紐約斯隆凱特林紀(jì)念癌癥中心醫(yī)學(xué)博士Ghassan K. Abou-Alfa表示，“這種類型的晚期HCC患者鮮有治療選擇，特別是當(dāng)其疾病在索拉非尼治療后發(fā)生進(jìn)展時(shí)，醫(yī)生們非?？释麨檫@些患者提供新選擇。而CELESTIAL研究結(jié)果表明，Cabometyx能夠提供顯著的生存受益，該藥將為這類患者提供一種重要的新選擇。”

基于CELESTIAL研究結(jié)果，Exelixis公司的合作伙伴Ipsen在2018年11月15日收到了歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn)，將Cabometyx片劑作為一種單藥療法，用于既往已接受過索拉非尼治療的HCC成人患者。

2018年12月，Exelixis與Ipsen宣布啟動(dòng)COSMIC-312研究，這是一項(xiàng)關(guān)鍵性III期研究，正在評(píng)估Cabometyx與羅氏PD-L1腫瘤免疫Tecentriq （atezolizumab）組合療法、Cabometyx單藥療法相對于索拉非尼一線治療晚期HCC的療效和安全性。

Cabometyx的活性藥物成分為cabozantinib，通過靶向抑制MET、VEGFR2 及RET信號(hào)通路而發(fā)揮抗腫瘤作用，能夠殺死腫瘤細(xì)胞，減少轉(zhuǎn)移并抑制血管生成。在美國，Cabometyx于2016年4月獲批用于既往接受血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）靶向療法治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者，并于2017年12月再獲批準(zhǔn)，用于晚期RCC的一線治療。

肝癌是全球癌癥死亡的首要原因，每年死亡70多萬例，發(fā)生80多萬新發(fā)病例。在美國，自1980年以來，肝癌發(fā)病率增加了2倍多。HCC是最常見的肝癌類型，據(jù)估計(jì)約占美國2019年4.2萬新發(fā)病例的四分之一，是美國癌癥相關(guān)死亡上升最快的原因。如果不治療，晚期HCC患者通常存活不超過6個(gè)月。

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