為啥吃得一樣多，卻比別人胖？科學(xué)家從大腦中揪出罪魁禍首

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來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-01-21

說起體重管理，“管住嘴，邁開腿”的六字真言大家都懂。而如何貫徹執(zhí)行這一點，讓熱量的消耗與攝入達到合理平衡，就不能不知道大腦調(diào)控能量平衡的中心：下丘腦。這個小小的腦區(qū)負責生產(chǎn)多種激素，監(jiān)測和調(diào)控著各項基礎(chǔ)生理過程，例如食欲和血糖調(diào)節(jié)。

因此，關(guān)注肥胖的科學(xué)家早就盯上了下丘腦。美國洛杉磯兒童醫(yī)院的Sebastien Bouret博士和英國劍橋大學(xué)的Sadaf Farooqi博士想要探究，這個腦區(qū)的神經(jīng)發(fā)育如何影響體重。他們帶領(lǐng)研究團隊展開合作，在下丘腦找出了一組與體重控制有關(guān)的重要分子，它們形成的信號通路負責正確塑造神經(jīng)環(huán)路，調(diào)節(jié)能量平衡；相反，當這條信號通路受到干擾，可能造成嚴重肥胖。研究成果發(fā)表在最新一期的頂級科學(xué)期刊《細胞》上。

這組分子與體重調(diào)節(jié)的關(guān)系，線索來自英國2012年啟動的萬人基因組計劃（UK 10K）。這個項目當時的計劃是收集一萬人的基因組信息，通過測序得到的信息幫助科學(xué)家更好地理解基因突變與疾病之間的關(guān)系?，F(xiàn)代社會日益嚴重的肥胖癥就被納入了考察范圍。

在近600名不到十歲就開始嚴重發(fā)胖的早發(fā)性肥胖癥人士中，科學(xué)家注意到，編碼分泌蛋白Semaphorin 3（Sema3）及其受體家族PlexinA和NRP的13個基因中，共出現(xiàn)40個基因突變。研究人員將這些基因突變與數(shù)千名健康人基因進行對比后確認，Sema3信號通路的這組基因突變雖然在整體人群中很罕見，但集中存在于嚴重肥胖者中。

有了這個線索，科學(xué)家們首先利用了模式生物斑馬魚，來驗證Sema3信號通路的基因?qū)w重的影響。在斑馬魚中，可以比較快速地利用基因編輯手段，篩選出帶有特定突變的個體。實驗結(jié)果顯示，在Sema3信號通路中的不少基因被敲除之后，斑馬魚會變胖！小魚不僅體重增大，體脂的百分比也增加了。有意思的是，研究者同時發(fā)現(xiàn)，有2個基因在被敲除后，反而可以降低斑馬魚的體脂比?？磥?，這組基因確實和體重有關(guān)系，而且影響途徑是多方面的。

確認這一點后，研究人員繼續(xù)探究Sema3信號通路通過什么方式來影響體重。他們發(fā)現(xiàn)，在人以及小鼠的胎兒時期和剛成年時期，Sema3及其受體的基因在下丘腦大量表達。研究人員意識到，這個時間窗口剛好吻合負責能量調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路的關(guān)鍵發(fā)育窗口。

而且，對小鼠的下丘腦做更細致的觀察發(fā)現(xiàn)，這組信號通路分子的分布位置也給出了更多的提示：受體蛋白大量表達在下丘腦的弓狀核（ARH），分泌蛋白主要分布在室旁核（PVH）。而這兩個核團的信息交流與生物體的能量消耗密切相關(guān)。

看來，Sema3信號通路可能與下丘腦關(guān)鍵核團之間的聯(lián)系有關(guān)。體外培養(yǎng)實驗佐證了這個猜測。研究人員觀察到，在核團神經(jīng)元延伸突起并搭建網(wǎng)絡(luò)的過程中，細胞分泌的Sema3蛋白就像一種路線圖，可以吸引有受體表達的神經(jīng)元生長，引導(dǎo)它們朝特定方向布線。Bouret博士這樣描述：“我們看到，semaphorin在指導(dǎo)和塑造神經(jīng)環(huán)路的發(fā)育。”

基于這些結(jié)果，研究人員用基因敲除的方式讓小鼠下丘腦中的神經(jīng)細胞無法正常感知Sema3信號，看看會發(fā)生什么。結(jié)果正如研究人員的猜測，在這些小鼠腦中，兩個核團之間的神經(jīng)投射變得稀少，神經(jīng)環(huán)路的發(fā)育受到了抑制。

而且，隨著這些基因敲除小鼠生長發(fā)育到了“青年”，更引人注意的現(xiàn)象顯現(xiàn)出來。它們在生理上表現(xiàn)出很多有別于正常同伴的變化：耗氧量，運動活動能力，能量消耗，都比正常小鼠要低。體脂比雖然沒有明顯高，但是脂肪細胞長得比較大。更有意思的是，基因敲除小鼠的食物攝取量和正常同伴沒有差異。換句話說，這些基因敲除小鼠由于能量平衡出了問題，長成了“吃得一樣多、卻比別人胖”的肥胖鼠。

這項研究的共同第一作者Agatha van der Klaauw博士總結(jié)說：“我們的工作對于下丘腦調(diào)節(jié)食欲和代謝的神經(jīng)環(huán)路如何發(fā)育提供了新的認識。”

我們也期待，有了這些深層機制的新認識，科學(xué)家可以早日為肥胖癥帶來更好的療法，幫助更多人有效地管理體重、遠離肥胖。

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