牙周炎細(xì)菌竟是阿爾茨海默癥的“幕后推手”

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來(lái)源：生物探索

2019-01-28

發(fā)表Science Advances雜志上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，口腔健康狀況不佳是阿爾茨海默氏癥的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

阿爾茨海默癥是最常見的癡呆癥，其特征是隨著時(shí)間的推移記憶力下降。這種情況被認(rèn)為是由于淀粉樣斑塊和tau的神經(jīng)纖維纏結(jié)在大腦中堆積造成的。到目前為止，還沒有治愈這種疾病的方法。

根據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(US Centers for Disease Control and Prevention)的數(shù)據(jù)，2014年，據(jù)估計(jì)有多達(dá)500萬(wàn)美國(guó)人患有老年癡呆癥。根據(jù)阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)(Alzheimer's Society)的數(shù)據(jù)，英國(guó)有85萬(wàn)人患有癡呆癥。

1月23日，發(fā)表Science Advances雜志上的研究證實(shí)，導(dǎo)致牙齦疾病的細(xì)菌——牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis，p.g）存在于阿爾茨海默癥患者的大腦中，而不僅僅是口腔中。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，在小鼠身上，這種細(xì)菌會(huì)引發(fā)阿爾茨海默癥典型的腦部變化。

近來(lái)一波研究表明，微生物感染可能在阿爾茨海默癥中發(fā)揮作用，諸如皰疹病毒可能會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默癥、引起口腔潰瘍的白色念珠菌或能引起阿爾茨海默癥的癥狀等。但是，即使是支持這一觀點(diǎn)的科學(xué)家也不愿相信，牙齦卟啉菌會(huì)是阿爾茨海默癥的“幕后推手”。

最新的這項(xiàng)研究是由美國(guó)制藥公司Cortexyme所贊助。Cortexyme公司聯(lián)合創(chuàng)始人Stephen Dominy是一名**病學(xué)家，他在上個(gè)世紀(jì)90年代就對(duì)阿爾茨海默癥可能有傳染性產(chǎn)生了興趣。在找到一定線索之后，他和企業(yè)家Casey Lynch一起創(chuàng)辦了這家公司，Casey Lynch在研究生時(shí)代曾研究過阿爾茨海默癥。

在這項(xiàng)研究中，Cortexyme聯(lián)合歐洲、美國(guó)、新西蘭和澳大利亞的實(shí)驗(yàn)室分析了50多名阿爾茨海默氏癥死者的大腦樣本，結(jié)果在所有的樣本中都檢測(cè)到了牙齦卟啉菌。同時(shí)，他們還檢測(cè)了具有輕度至中度認(rèn)知障礙的阿爾茨海默癥患者的腦脊髓液，同樣也發(fā)現(xiàn)了這種微生物的DNA。

更重要的是，研究人員在90%以上樣本中都發(fā)現(xiàn)了由牙齦卟啉菌產(chǎn)生的有毒酶——牙齦蛋白酶。牙齦蛋白酶越高的大腦中，阿爾茨海默癥相關(guān)蛋白tau和β-淀粉樣蛋白的水平就越高。這些結(jié)果無(wú)疑增大了牙齦卟啉菌引發(fā)阿爾茨海默癥的“嫌疑”。

為了進(jìn)一步探究牙齦卟啉菌是否會(huì)引起阿爾茨海默癥，研究小組每隔一天用牙齦卟啉菌擦拭健康小鼠的牙齦，持續(xù)6周，確保小鼠感染。然后研究小組發(fā)現(xiàn)，所有小鼠的大腦中都檢測(cè)到牙齦卟啉菌，在那里他們還發(fā)現(xiàn)垂死的神經(jīng)元和β-淀粉樣蛋白水平也高于對(duì)照動(dòng)物。這意味著，受感染的小鼠已經(jīng)表現(xiàn)出阿爾茨海默病的跡象。

此外，為了阻止牙齦卟啉菌的積累，研究小組還設(shè)計(jì)了一種針對(duì)牙齦蛋白酶的小分子抑制劑。通過一系列的實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)這種名為COR388的化合物能夠抑制小鼠大腦細(xì)菌負(fù)荷，減少了β-淀粉樣蛋白的沉積和神經(jīng)變性。

值得注意的是，這是首次有確鑿的證據(jù)表明，牙齦卟啉菌和阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，同時(shí)也證明了一類小分子療法有可能改變這種疾病的發(fā)展軌跡。

據(jù)了解，Cortexyme目前已經(jīng)完成了對(duì)COR388化合物在人體內(nèi)安全性的第一階段試驗(yàn)。9名阿爾茨海默癥患者接受不同劑量的這種化合物治療28天。耐受性很好。9名阿爾茨海默癥患者在完成幾項(xiàng)認(rèn)知測(cè)試后，與另一組未接受治療的患者相比，其結(jié)果有所改善。

Cortexyme公司表示，計(jì)劃在2019年對(duì)500多名輕度至中度阿爾茨海默氏癥患者進(jìn)行更多的關(guān)于COR388試驗(yàn)。

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