近年來(lái)，腫瘤免疫療法成為醫(yī)學(xué)研究的熱門領(lǐng)域。上世紀(jì)90年代，現(xiàn)任安德森癌癥研究中心免疫學(xué)系主任JamesAllison在人體T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)名為CTLA-4的蛋白，該蛋白通過(guò)對(duì)T細(xì)胞這一人體免疫系統(tǒng)的巡邏兵產(chǎn)生抑制作用，從而抑制人體免疫功能，隨后，James和制藥公司合作開(kāi)發(fā)了一種能與CTLA-4結(jié)合并阻斷其功能的抗體藥物，全球第一個(gè)腫瘤免疫藥物Yervoy由此誕生。

       PD-1（程序性死亡受體-1）也是T細(xì)胞上的一種蛋白，癌細(xì)胞通過(guò)生成PD-L1（程序性死亡受體-配體1）這種特殊的蛋白質(zhì)，與T細(xì)胞的PD-1相結(jié)合，對(duì)T細(xì)胞形成抑制性信號(hào)。1992年，日本科學(xué)家本庶佑及其團(tuán)隊(duì)第一次發(fā)現(xiàn)了PD-1，2014年，抗癌藥Opdivo（下稱O藥）正式上市，成為全球第一個(gè)針對(duì)PD-1這一靶點(diǎn)的腫瘤免疫藥物。

       如果將人體正常免疫功能比作水流，腫瘤細(xì)胞則通過(guò)某些機(jī)制阻礙水流運(yùn)行，破壞人體免疫功能。找到并抑制這些機(jī)制，恢復(fù)人體免疫系統(tǒng)正常運(yùn)轉(zhuǎn)的方法，被稱為腫瘤免疫療法。

       憑借發(fā)現(xiàn)免疫抑制機(jī)制，找到治療腫瘤的新方法，James Allison和本庶佑共同獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。在這一領(lǐng)域，華人科學(xué)家、美國(guó)耶魯大學(xué)腫瘤中心免疫學(xué)主任陳列平的作用亦不容忽視，正是他發(fā)現(xiàn)了很多腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)表達(dá)PD-L1實(shí)現(xiàn)免疫抑制，為PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

       隨后，針對(duì)PD-1/PD-L1靶點(diǎn)的腫瘤免疫療法研究備受追捧。自O(shè)藥后，又有兩款PD-1藥物相繼上市，分別為默沙東研發(fā)的Keytruda（下稱K藥）、賽諾菲與再生元合作研發(fā)的Libtayo。其中，率先上市的O藥和K藥銷售額逐年上升，2017年分別達(dá)到49.48億美元和38.09億美元，增幅分別為31.11%和171.68%。

       中國(guó)企業(yè)在這一輪腫瘤免疫療法的研發(fā)當(dāng)中并未缺位。2018年12月17日，由上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司（下稱君實(shí)生物）研發(fā)的PD-1抑制劑特瑞普利單抗獲批上市，開(kāi)啟了腫瘤免疫藥物的國(guó)產(chǎn)化時(shí)代。10天后，信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司（下稱信達(dá)生物）的另一款PD-1抑制劑信迪利單抗也獲批上市，PD-1抑制劑國(guó)產(chǎn)化進(jìn)程比預(yù)期又快了一步。

       1月7日，中國(guó)企業(yè)君實(shí)生物宣布首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗定價(jià)7200元/240mg，患者年治療費(fèi)用約18.72萬(wàn)元，約為同類進(jìn)口藥物定價(jià)的三分之一，此前兩個(gè)進(jìn)口PD-1藥物Opdivo和Keytruda均在中國(guó)市場(chǎng)采取低價(jià)策略，前者定價(jià)9260元/100mg/10ml、4591元/40mg/10ml，后者定價(jià)17918元/100mg/4ml。

       多位業(yè)內(nèi)人士對(duì)財(cái)新記者表示，售價(jià)是PD-1商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)的最關(guān)鍵因素。“進(jìn)口藥已經(jīng)在國(guó)外上市很長(zhǎng)時(shí)間了，積累的臨床數(shù)據(jù)非常清晰豐富，跨國(guó)藥企在中國(guó)的學(xué)術(shù)推廣也比較成熟，而國(guó)產(chǎn)藥在市場(chǎng)上建立口碑還需要一定的時(shí)間，市場(chǎng)策略一定是大規(guī)模的降價(jià)和學(xué)術(shù)推廣，再結(jié)合快速進(jìn)醫(yī)保。”一位前跨國(guó)藥企腫瘤免疫藥物開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略負(fù)責(zé)人對(duì)財(cái)新記者表示。

       更多企業(yè)投入研發(fā)，價(jià)格戰(zhàn)或許升級(jí)。但新的沖擊也在指向仍處研發(fā)中的中國(guó)PD-1藥企。根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心數(shù)據(jù)，除君實(shí)生物、信達(dá)生物外，百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥的PD-1藥物也處于上市審批階段，此外，復(fù)宏漢霖、基石藥業(yè)等十余家本土藥企PD-1藥物仍處于臨床試驗(yàn)階段。據(jù)美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)ClinicalTrials，經(jīng)歷過(guò)早期研發(fā)扎堆后，中國(guó)登記的PD-1藥物臨床試驗(yàn)仍達(dá)122項(xiàng)，研發(fā)同質(zhì)化、臨床資源浪費(fèi)嚴(yán)重。

       “PD-1市場(chǎng)大概可以容納七八家企業(yè)，但總有一個(gè)二八原則，前面20%的企業(yè)會(huì)占據(jù)80%的市場(chǎng)份額。目前進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)藥加起來(lái)有四個(gè)上市了，除了特別有細(xì)分化優(yōu)勢(shì)的少數(shù)藥物還在研發(fā)，后面的陸陸續(xù)續(xù)都可以停下來(lái)了。”浩悅資本執(zhí)行董事李逸石對(duì)財(cái)新記者表示。

       上市僅僅是又一輪競(jìng)爭(zhēng)的開(kāi)始。PD-1抑制劑不針對(duì)腫瘤本身，而是通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來(lái)治療腫瘤，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等多個(gè)癌種上都被證明有效，被稱為“廣譜抗癌藥”?；诖?，全球藥企都致力于開(kāi)拓PD-1在各個(gè)癌種上的應(yīng)用，并試圖與現(xiàn)有療法相結(jié)合，探索聯(lián)合用藥，這也是為PD-1市場(chǎng)帶來(lái)無(wú)限想象空間。

       從全球經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，首個(gè)PD-1抑制劑O藥目前獲批適應(yīng)癥達(dá)19個(gè)，涵蓋肺癌在內(nèi)的9個(gè)癌種。君實(shí)生物馮輝亦在特瑞普利單抗上市說(shuō)明會(huì)上表示，PD-1抑制劑下一步更多是適應(yīng)癥競(jìng)爭(zhēng)，三年后的競(jìng)爭(zhēng)重點(diǎn)則在于是否有肺癌、肝癌等大癌種適應(yīng)癥獲批，單藥競(jìng)爭(zhēng)格局也將轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療。

       研發(fā)企業(yè)和市場(chǎng)追捧下，“廣譜抗癌藥”是否能使廣大患者真正獲益？現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，PD-1抑制劑的應(yīng)答率約為20%-30%，所謂應(yīng)答率指一定時(shí)期內(nèi)腫瘤縮小能持續(xù)達(dá)到預(yù)期值的患者所占的比例，也就是說(shuō)，若不加選擇地使用PD-1藥物，僅有一小部分患者能真正獲益。

       是否應(yīng)將PD-1抑制劑納入醫(yī)保？對(duì)研發(fā)企業(yè)來(lái)說(shuō)，藥物進(jìn)入醫(yī)保是終極追求，而對(duì)于有限的醫(yī)保基金來(lái)說(shuō)，如何更有效率地為患者提供保障，還需進(jìn)一步考量。

       藥企競(jìng)爭(zhēng)激烈

       國(guó)產(chǎn)PD-1獲批前，價(jià)格戰(zhàn)已成定局。2018年下半年，全球率先上市的兩款進(jìn)口PD-1抑制劑O藥和K藥在中國(guó)相繼獲批，并開(kāi)啟價(jià)格戰(zhàn)。其中，百時(shí)美施貴寶生產(chǎn)的O藥給出亞洲定價(jià)，體重60公斤以下的患者年花費(fèi)約18.44萬(wàn)元；隨后，默沙東生產(chǎn)的K藥更給出全球定價(jià)，并公布買三贈(zèng)三患者援助計(jì)劃，50公斤以下患者年治療費(fèi)用約15萬(wàn)元。

       在此壓力下，更低的價(jià)格成為國(guó)產(chǎn)藥入局的一道門檻。“我們此前曾預(yù)計(jì)國(guó)產(chǎn)藥的價(jià)格會(huì)比進(jìn)口藥低，但能低至三分之一，有些出乎意料。”2019年1月，君實(shí)生物公布首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利定價(jià)7200元/240mg，贈(zèng)藥后年費(fèi)用約9.4萬(wàn)元，上述前跨國(guó)藥企腫瘤免疫藥物開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略負(fù)責(zé)人對(duì)該定價(jià)給出上述評(píng)價(jià)。

       這也意味著更大的成本壓力……

       后進(jìn)企業(yè)將帶來(lái)什么

       PD-1藥物市場(chǎng)曾給人帶來(lái)無(wú)限遐想。自2014年以來(lái)，O藥和K藥三年累計(jì)銷售額分別為96.64億美元和57.83億美元，據(jù)藥物市場(chǎng)預(yù)測(cè)公司EvaluatePharma估計(jì)，2022年上述兩個(gè)藥物合計(jì)收入有望超過(guò)194億美元，2017-2022復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)17%。

       中國(guó)市場(chǎng)更被認(rèn)為是重要增長(zhǎng)點(diǎn)…….

       擴(kuò)展適應(yīng)癥和聯(lián)合用藥

       快速上市后，國(guó)產(chǎn)PD-1的下一個(gè)目標(biāo)是什么？擴(kuò)展適應(yīng)癥無(wú)疑是重中之重。

       PD-1藥物受到研發(fā)追捧的一個(gè)重要原因在于其廣泛的適用性，由于該類藥物并非針對(duì)某個(gè)具體腫瘤，而是對(duì)人體免疫系統(tǒng)起作用，從原理上可以應(yīng)用到各類腫瘤治療中，因此被稱為“廣譜抗癌藥”。

       進(jìn)口藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)也印證了這一思路。2014年獲批治療二線黑色素瘤以來(lái)，O藥先后獲批用于非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤等9個(gè)實(shí)體瘤和血液瘤治療，涵蓋19個(gè)適應(yīng)癥的一線和二線用藥。

       相比之下，中國(guó)PD-1藥物適應(yīng)癥仍待拓展……

       是否納入醫(yī)保

       腫瘤免疫新藥低價(jià)上市，為患者帶來(lái)福音，藥物是否應(yīng)該納入醫(yī)保引發(fā)熱烈討論。

       支持者認(rèn)為，中國(guó)腫瘤發(fā)病率逐年增高，創(chuàng)新抗癌藥意義重大，迅速納入醫(yī)保，降低藥價(jià)，方能程度拓展患者可及性。反對(duì)者則表示，腫瘤免疫藥物并非對(duì)所有人起效，盲目納入醫(yī)保會(huì)造成很大程度的資金浪費(fèi)，還需更多基礎(chǔ)研究支持。

       PD-1納入醫(yī)保在中國(guó)已有嘗試。2018年11月，深圳市人社局發(fā)布《2018<深圳市重特大疾病補(bǔ)充醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄>增補(bǔ)遴選專家評(píng)審結(jié)果公示》，將K藥納入目錄范圍，患者累計(jì)支付醫(yī)療費(fèi)用超過(guò)1萬(wàn)元后，超出部分由承辦機(jī)構(gòu)支付70%。

       這一模式并不具備全面復(fù)制的可能性……

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