CAR-T作為免疫療法的明星產(chǎn)品之一，已經(jīng)在血液癌癥中展現(xiàn)出巨大的實(shí)力。2017年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了2款CAR-T療法（ Kymriah和Yescarta）上市，用于治療兒童和年輕成人B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，以及特定類型的非霍奇金淋巴瘤。
雖然已有產(chǎn)品上市，且潛力不容忽視，但是科學(xué)家們尚未徹底明確CAR-T細(xì)胞發(fā)揮療效的具體機(jī)制，這會(huì)造成很多的不確定性。而且，對(duì)于實(shí)體瘤，CAR-T療法一直未有大的進(jìn)展。
何為CAR-T療法？
作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統(tǒng)藥物有著很大的區(qū)別。首先，該療法需要從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，在體外利用嵌合抗原受體（CAR，也就是插入CAR基因，使T細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體）修飾T細(xì)胞，使其能夠特異性識(shí)別癌細(xì)胞，然后再將改造后的T細(xì)胞擴(kuò)增、回輸至患者體內(nèi)。
“小車”CAR的設(shè)計(jì)對(duì)于免疫療法對(duì)抗腫瘤的效果至關(guān)重要，它由兩部分組成：T細(xì)胞表面的部分負(fù)責(zé)識(shí)別癌細(xì)胞，而位于T細(xì)胞內(nèi)的部分由不同的部分組成，其中包括T細(xì)胞信號(hào)單元——共刺激結(jié)構(gòu)域（a costimulatory domain）。
三代“小車”CAR
目前，CAR-T療法已經(jīng)歷了三代發(fā)展：
第一代CAR-T，“小車”結(jié)構(gòu)中沒(méi)有共刺激結(jié)構(gòu)域。這些T細(xì)胞在體內(nèi)存活時(shí)間較短，且活性差。
第二代CAR加上了共刺激結(jié)構(gòu)域，例如Kymriah的共刺激結(jié)構(gòu)域是4-1BB，而Yescarta的共刺激區(qū)是CD28。
2018年，《Science Signaling》期刊上一篇文章比較了這兩種結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CD28表現(xiàn)出更快、更強(qiáng)的信號(hào)活動(dòng)，而4-1BB則相對(duì)更慢、更溫和。但是，4-1BB有著“延長(zhǎng)T細(xì)胞壽命并維持其抗癌作用”的潛在優(yōu)勢(shì)。（詳細(xì)：影響T細(xì)胞！Science子刊封面：“小車”CAR的奇妙力量）
第三代CAR-T細(xì)胞含有不止一個(gè)共刺激結(jié)構(gòu)域。已有一些研究表明，多個(gè)共刺激結(jié)構(gòu)域可能并不會(huì)增強(qiáng)T細(xì)胞功效。
最新研究：二代強(qiáng)于三代
近日，同樣是《Science Signaling》發(fā)表了一篇最新文章，揭示了三代CAR-T療法各自的作用“細(xì)則”。
來(lái)自Lee Moffitt癌癥中心的Daniel Abate-Daga團(tuán)隊(duì)基于蛋白質(zhì)組學(xué)方法，比較了不同的CAR-T細(xì)胞（它們抗原一致，但是CAR的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)和抗腫瘤活動(dòng)不同）。
結(jié)果顯示，只有二代CAR-T能夠刺激類似于天然受體的CD3ζ的表達(dá)。而且，CD3ζ受體的活性取決于T細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的大小，而不是依賴于共刺激分子的選擇或者細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的設(shè)計(jì)。
研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，相比于第三代受體，第二代受體更能有效地激活下游信號(hào)通路。
“這些結(jié)果表明，第二代CAR可以激活其他CD3信號(hào)，與第三代CAR相比，這可能有助于提供更強(qiáng)烈的信號(hào)傳導(dǎo)和更高的抗腫瘤效果。”文章作者、Moffitt 免疫學(xué)研究成員Daniel Abate-Daga總結(jié)道。
研究團(tuán)隊(duì)希望，這些結(jié)果能夠更好地了解CAR并改善CAR設(shè)計(jì)和抗腫瘤活性，有助于下一代CAR和聯(lián)合療法的設(shè)計(jì)。
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