“我們正處于細(xì)胞和基因療法的一個(gè)重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。這些療法有可能解決數(shù)百種棘手的人類(lèi)疾病。當(dāng)我們?cè)?017年11月首次發(fā)布全面再生醫(yī)學(xué)政策框架時(shí)，我們的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)一種均衡的、基于風(fēng)險(xiǎn)的方法，以支持基于細(xì)胞的療法的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，同時(shí)澄清FDA的權(quán)威和執(zhí)法重點(diǎn)，以確保我們是在保護(hù)患者，”FDA專(zhuān)員Scott Gottlieb醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。

       “我們知道，基于細(xì)胞的療法和基因療法可能會(huì)給患者帶來(lái)變革性的希望。這就是為什么FDA致力于鼓勵(lì)和支持這一領(lǐng)域的安全和有效的創(chuàng)新。”

       2月15日，F(xiàn)DA最終敲定了兩份關(guān)于再生醫(yī)學(xué)療法的指導(dǎo)文件。該指南草案最早于2017年11月發(fā)布。

       第一個(gè)最終指南：“再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法使用的器械評(píng)估”

       闡明了FDA將如何評(píng)估用于再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法(RMAT)的恢復(fù)、分離或遞送的器械。該指南規(guī)定，與特定RMAT一起使用的器械可以與RMAT一起被視為組合產(chǎn)品。

       第二個(gè)最終指南：“嚴(yán)重疾病再生醫(yī)學(xué)療法的快速計(jì)劃”

       描述了針對(duì)嚴(yán)重疾病的再生醫(yī)學(xué)療法的發(fā)起者(sponsors)可以獲得的加速計(jì)劃，包括由“21世紀(jì)治愈法案”創(chuàng)建的新的RMAT指定、優(yōu)先審查指定和加速批準(zhǔn)。此外，該指南描述了可能有資格獲得RMAT指定的再生醫(yī)學(xué)療法。

       以下，主要是關(guān)于第二個(gè)最終指南的內(nèi)容。

       背景

       現(xiàn)如今，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了迅速發(fā)展，其具有治療嚴(yán)重疾病的潛力，特別是針對(duì)醫(yī)療需求未得到滿(mǎn)足的患者。FDA生物學(xué)評(píng)價(jià)及研究中心(CBER)認(rèn)識(shí)到再生醫(yī)學(xué)療法的重要性，致力于幫助確保這些療法獲得許可，并在確定其安全性和有效性的情況下盡快提供給病情嚴(yán)重的患者。

       本指南中描述的方案旨在促進(jìn)再生醫(yī)學(xué)療法的開(kāi)發(fā)和審查，旨在解決病情嚴(yán)重的患者未得到滿(mǎn)足的醫(yī)療需求。

       具體而言，本指南涉及的再生醫(yī)學(xué)療法包括：

       細(xì)胞療法、治療性組織工程產(chǎn)品、人體細(xì)胞和組織產(chǎn)品以及使用任何此類(lèi)療法或產(chǎn)品的聯(lián)合產(chǎn)品。人類(lèi)基因療法，包括對(duì)細(xì)胞或組織產(chǎn)生持續(xù)影響的轉(zhuǎn)基因細(xì)胞，可能符合再生醫(yī)學(xué)療法的定義；異種細(xì)胞產(chǎn)品也可能符合再生醫(yī)學(xué)療法的定義；

       此外，當(dāng)生物制品組成部分是再生醫(yī)學(xué)療法、并且對(duì)整體預(yù)期治療效果的貢獻(xiàn)時(shí)，組合產(chǎn)品(biologic-device, biologic-drug, or biologic-device-drug)可以有資格獲得RMAT指定。（例如，組合產(chǎn)品的主要作用方式由生物制品的組成部分傳遞）

       再生醫(yī)學(xué)療法的加速計(jì)劃

       FDA針對(duì)再生醫(yī)學(xué)療法的加速計(jì)劃，包括快速通道指定、突破性療法指定、RMAT指定、優(yōu)先審查指定和加速批準(zhǔn)。

       1、快速通道指定

       一種用于治療嚴(yán)重疾病的研究性新藥，其非臨床或臨床數(shù)據(jù)顯示有可能解決此類(lèi)疾病患者未得到滿(mǎn)足的醫(yī)療需求，該藥物可獲得快速通道指定。

       好處

       包括促進(jìn)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和加速審查的行動(dòng)。例如，如果FDA在對(duì)發(fā)起者提交的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行初步評(píng)估后確定快速通道產(chǎn)品可能是有效的，那么就有可能進(jìn)行滾動(dòng)式審查(rolling review)。此外，如果在提交營(yíng)銷(xiāo)申請(qǐng)時(shí)得到臨床數(shù)據(jù)的支持，這樣的產(chǎn)品有資格進(jìn)行優(yōu)先審查。

       授予標(biāo)準(zhǔn)

       CBER基于非臨床或臨床數(shù)據(jù)授予快速通道指定的決定，表明該產(chǎn)品具有滿(mǎn)足未滿(mǎn)足的醫(yī)療需求的潛力。例如，在開(kāi)發(fā)的早期階段，該產(chǎn)品在相關(guān)的體外或動(dòng)物模型中的效果的證據(jù)可以構(gòu)成該產(chǎn)品有潛力滿(mǎn)足未得到滿(mǎn)足的醫(yī)療需求的充分證據(jù)。如果非臨床或臨床數(shù)據(jù)顯示了這種潛力，并且產(chǎn)品開(kāi)發(fā)計(jì)劃被充分設(shè)計(jì)來(lái)確定再生藥物療法是否能滿(mǎn)足那些嚴(yán)重疾病患者未得到滿(mǎn)足的醫(yī)療需求，那么CBER將考慮授予快速通道指定。

       2、突破性療法指定

       一種旨在治療嚴(yán)重疾病的研究性新藥，其初步臨床證據(jù)表明可能在一個(gè)或多個(gè)臨床重要終點(diǎn)上顯示出相對(duì)于現(xiàn)有療法的顯著改善，該產(chǎn)品可能有資格獲得突破性療法指定。

       好處

       包括快速通道指定的所有好處，還包括有效藥物開(kāi)發(fā)的FDA強(qiáng)化指導(dǎo)，以及讓高級(jí)管理層參與促進(jìn)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)計(jì)劃的組織承諾。

       授予標(biāo)準(zhǔn)

       應(yīng)該注意的是，突破性治療指定所需的證據(jù)強(qiáng)于快速通道指定。具體而言，快速通道指定僅需要非臨床或臨床數(shù)據(jù)證明有可能解決未滿(mǎn)足的醫(yī)療需求，而對(duì)于突破性治療指定，初步臨床證據(jù)必須表明該產(chǎn)品可能在一個(gè)或多個(gè)具有臨床意義的終點(diǎn)上比現(xiàn)有療法有顯著改進(jìn)。

       示例

       針對(duì)現(xiàn)有療法難以耐受的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的人體第一研究中，表達(dá)腫瘤特異性抗原的同種異體腫瘤細(xì)胞株的管理與很大一部分受試者的完全反應(yīng)相關(guān)；

       針對(duì)晚期年齡相關(guān)性黃斑變性，在給藥后一年，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的視網(wǎng)膜下給藥可顯著提高視敏度或視野，或萎縮的面積大幅減少；

       在限制活動(dòng)性的嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)炎中，與單獨(dú)給予平衡緩沖溶液相比，懸浮在平衡緩沖溶液中的源自造血干細(xì)胞的細(xì)胞的關(guān)節(jié)內(nèi)給藥與疼痛的顯著減少和功能改善相關(guān)。

       上述每個(gè)例子，在具有臨床意義的終點(diǎn)上，比現(xiàn)有療法有實(shí)質(zhì)性改善的初步臨床證據(jù)通?？梢詮牡谝浑A段或第二階段試驗(yàn)中獲得。

       3、再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法指定(RMAT)

       如果符合以下條件，研究性藥物有資格獲得RMAT指定：

       它符合再生醫(yī)學(xué)療法的定義；

       它旨在治療、改變、逆轉(zhuǎn)或治愈嚴(yán)重疾??；

       初步的臨床證據(jù)表明，再生醫(yī)學(xué)療法有可能解決這種情況下未得到滿(mǎn)足的醫(yī)療需求。

       好處

       包括快速通道和突破性療法指定計(jì)劃的所有好處，包括與FDA的早期互動(dòng)，以討論潛在的替代或中間終點(diǎn)，從而支持加速批準(zhǔn)。

       授予標(biāo)準(zhǔn)

       關(guān)于證明再生醫(yī)學(xué)療法可能解決未滿(mǎn)足的醫(yī)療需求的初步臨床證據(jù)，F(xiàn)DA通常期望這些證據(jù)可以從專(zhuān)門(mén)用于評(píng)估治療對(duì)嚴(yán)重疾病的影響的臨床研究中獲得。這種臨床研究，特別是在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的初始階段，可能并不總是具有同時(shí)控制的前瞻性臨床試驗(yàn)。在某些情況下，通過(guò)適當(dāng)選擇的歷史對(duì)照從臨床研究中獲得的臨床證據(jù)可以提供足夠的初步臨床證據(jù)，證明有可能解決未滿(mǎn)足的醫(yī)療需求。在其他情況下，初步臨床證據(jù)可能來(lái)自精心設(shè)計(jì)的回顧性研究或臨床病例系列，提供由治療醫(yī)生系統(tǒng)收集的數(shù)據(jù)。

       這些臨床證據(jù)可能來(lái)自美國(guó)境外進(jìn)行的研究。在任何情況下，必須使用發(fā)起者打算用于臨床開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品產(chǎn)生初步臨床證據(jù)。

       在確定初步臨床證據(jù)是否足以支持RMAT指定時(shí)，CBER打算考慮的因素，包括但不限于：數(shù)據(jù)收集的嚴(yán)格性；結(jié)果的一致性和說(shuō)服力；患者或受試者的數(shù)量，以及對(duì)數(shù)據(jù)有貢獻(xiàn)的單位數(shù)量；以及疾病的嚴(yán)重程度、罕見(jiàn)程度或患病率。

       此外，CBER打算考慮偏倚(例如，研究設(shè)計(jì)、治療分配或結(jié)果評(píng)估中的偏倚)可能是支持RMAT指定所提供證據(jù)的一個(gè)因素。CBER將審查每個(gè)指定請(qǐng)求中的初步臨床證據(jù)，并將根據(jù)具體情況做出指定決定。與突破性療法指定一樣，RMAT指定與批準(zhǔn)不同，并且不會(huì)更改用于證明上市所需的安全性和有效性的法定標(biāo)準(zhǔn)。

       示例

       在一個(gè)治療嚴(yán)重和廣泛皮膚燒傷患者的中心進(jìn)行的單臂、開(kāi)放標(biāo)簽研究中，使用同種異體角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的細(xì)胞療法與深度燒傷中大多數(shù)治療過(guò)的傷口的快速和實(shí)質(zhì)性傷口再上皮化相關(guān)。

       在第二階段的劑量發(fā)現(xiàn)研究中，心肌內(nèi)注射同種異體人骨髓間充質(zhì)前體細(xì)胞治療對(duì)已有藥物治療無(wú)效的晚期慢性心力衰竭患者，與改善左心室功能的幾種生理指標(biāo)呈劑量依賴(lài)性相關(guān)。

       為了申請(qǐng)RMAT指定，發(fā)起者應(yīng)向新的研究性新藥申請(qǐng)(IND)或IND修正案提交申請(qǐng)。CBER將不接受對(duì)處于不活躍或臨床暫留(clinical hold)狀態(tài)的IND提交RMAT指定的請(qǐng)求。此外，F(xiàn)DA將不會(huì)進(jìn)一步處理在指定請(qǐng)求審核期間處于該狀態(tài)的RMAT指定請(qǐng)求。

       在收到指定請(qǐng)求后的60個(gè)日歷日內(nèi)，CBER將通知發(fā)起者是否授予其RMAT指定。如果CBER確定再生藥物治療不符合RMAT指定的標(biāo)準(zhǔn)，CBER將包括對(duì)該確定的基本原理的書(shū)面描述。與其他加速開(kāi)發(fā)計(jì)劃一樣，如果已授予RMAT指定但在后期開(kāi)發(fā)中，該產(chǎn)品不再符合資格標(biāo)準(zhǔn)，則CBER可撤銷(xiāo)RMAT指定。這是因?yàn)镕DA需要將其資源集中在繼續(xù)符合該計(jì)劃資格標(biāo)準(zhǔn)的RMAT產(chǎn)品開(kāi)發(fā)計(jì)劃上。

       4、優(yōu)先審查指定

       一種產(chǎn)品，包括那些獲得快速通道、突破性療法或RMAT指定的產(chǎn)品，如果在提交營(yíng)銷(xiāo)申請(qǐng)時(shí)符合優(yōu)先審查標(biāo)準(zhǔn)，就有資格進(jìn)行優(yōu)先審查。在與CBER舉行生物制劑許可申請(qǐng)前(預(yù)BLA)會(huì)議時(shí)，再生醫(yī)學(xué)療法的發(fā)起者，包括處于快速開(kāi)發(fā)計(jì)劃中的那些，應(yīng)考慮討論其優(yōu)先審查的資格。

       再生藥物療法用于治療嚴(yán)重病癥可能接受優(yōu)先審查，如果獲得批準(zhǔn)，可以顯著改善病情治療的安全性或有效性。在收到營(yíng)銷(xiāo)申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)后的60個(gè)日歷日內(nèi)做出關(guān)于授予優(yōu)先審查的決定。如果獲得優(yōu)先審查，CBER將在接下來(lái)6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)審查生物制劑許可申請(qǐng)(BLA)或補(bǔ)充申請(qǐng)。

       5、加速批準(zhǔn)

       加速批準(zhǔn)主要用于疾病過(guò)程較長(zhǎng)，并且需要延長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)測(cè)量藥物的預(yù)期臨床益處的情況。

       FDA可以加速批準(zhǔn)包括再生醫(yī)學(xué)療法在內(nèi)的藥物，“對(duì)于嚴(yán)重或危及生命的疾病或病癥......當(dāng)確定該產(chǎn)品對(duì)預(yù)測(cè)臨床獲益的替代終點(diǎn)有影響，或?qū)δ軌蛟缬诓豢赡孓D(zhuǎn)的發(fā)病率或死亡率進(jìn)行測(cè)量的臨床終點(diǎn)有影響時(shí)，這可以合理地預(yù)測(cè)對(duì)不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病率或死亡率或其他臨床益處產(chǎn)生影響，考慮到嚴(yán)重程度、罕見(jiàn)、或患病情況以及替代治療的可得性或缺乏。“

       獲得加速批準(zhǔn)的藥物發(fā)起者必須進(jìn)行批準(zhǔn)后的確認(rèn)性研究，以核實(shí)和描述其產(chǎn)品對(duì)不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病率和死亡率或其他臨床益處的預(yù)期影響。

       FDA可能會(huì)加速批準(zhǔn)已獲得RMAT指定的產(chǎn)品。根據(jù)這一規(guī)定，RMAT可能有資格獲得加速批準(zhǔn)，具體取決于：以前商定的替代或中間終點(diǎn)，可以合理地預(yù)測(cè)長(zhǎng)期臨床效益，或依賴(lài)從有意義數(shù)量的站點(diǎn)獲得的數(shù)據(jù)，包括通過(guò)擴(kuò)展到其他站點(diǎn)，視情況而定。

       臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的注意事項(xiàng)

       目前，正在開(kāi)發(fā)許多再生醫(yī)學(xué)療法以解決患有嚴(yán)重疾病(包括罕見(jiàn)疾病)的患者的未滿(mǎn)足醫(yī)療需求。為了幫助促進(jìn)數(shù)據(jù)的開(kāi)發(fā)以證明這些產(chǎn)品的安全性和有效性，CBER將與發(fā)起者合作并鼓勵(lì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的靈活性。他們將考慮支持BLA的臨床試驗(yàn)，其中包含適應(yīng)性設(shè)計(jì)、富集策略或新穎的終點(diǎn)。

       CBER認(rèn)識(shí)到，對(duì)于罕見(jiàn)疾病的再生醫(yī)學(xué)療法，實(shí)施用于常見(jiàn)疾病的藥物開(kāi)發(fā)的某些方面可能是不可行的，并且隨著疾病的罕見(jiàn)性增加，發(fā)展挑戰(zhàn)可能更大。例如，在一些罕見(jiàn)疾病中，可能有限數(shù)量的受影響個(gè)體有資格參加臨床試驗(yàn)。創(chuàng)新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，例如將幾種不同的研究藥劑相互比較的試驗(yàn)和共同的對(duì)照，在治療罕見(jiàn)疾病的再生醫(yī)學(xué)療法的研究中可能特別有用。如果合適，可以考慮歷史對(duì)照。自然歷史數(shù)據(jù)可以提供歷史對(duì)照的基礎(chǔ)，但僅在對(duì)照和治療群體在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、并發(fā)治療、疾病狀態(tài)和其他相關(guān)因素方面充分匹配時(shí)。

       作為傳統(tǒng)多中心臨床試驗(yàn)的替代方案，創(chuàng)新試驗(yàn)設(shè)計(jì)，利用多個(gè)臨床站點(diǎn)參與再生醫(yī)學(xué)療法的試驗(yàn)，旨在共享臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以支持每個(gè)中心/機(jī)構(gòu)的BLA。在這些試驗(yàn)中，可以使用通用的制造協(xié)議和產(chǎn)品質(zhì)量測(cè)試規(guī)范在所有臨床站點(diǎn)進(jìn)行制造。

       例如，該試驗(yàn)設(shè)計(jì)可考慮使用源自脂肪組織的干細(xì)胞來(lái)治療衰弱性骨關(guān)節(jié)炎，其中試驗(yàn)在指定數(shù)量的骨科實(shí)踐中進(jìn)行。

       在這種情況下，每個(gè)實(shí)踐都可以提交BLA，該BLA依賴(lài)于來(lái)自個(gè)體實(shí)踐的數(shù)據(jù)和來(lái)自參與臨床試驗(yàn)的所有實(shí)踐的組合數(shù)據(jù)。每個(gè)實(shí)踐也需要滿(mǎn)足BLA要求，并且產(chǎn)品的制造需要滿(mǎn)足當(dāng)前的良好生產(chǎn)規(guī)范(CGMP)要求。

       我們鼓勵(lì)正在考慮此試驗(yàn)設(shè)計(jì)的潛在發(fā)起者與FDA進(jìn)行早期討論。此外，CBER將與發(fā)起者合作，確定可能適用于臨床開(kāi)發(fā)各個(gè)階段的終點(diǎn)類(lèi)型。我們鼓勵(lì)發(fā)起者從受影響的患者群體獲得有關(guān)可能具有臨床意義的終點(diǎn)的意見(jiàn)。

       以下是CBER如何考慮使用新型終點(diǎn)進(jìn)行再生醫(yī)學(xué)療法的示例：

       視敏度通常被認(rèn)為是用于治療視力損害的產(chǎn)品的功效終點(diǎn)。在導(dǎo)致晚期視力損害的情況下，例如Leber先天性黑蒙，可能無(wú)法實(shí)現(xiàn)視力的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著變化。因此，CBER可以考慮治療對(duì)新終點(diǎn)的影響，例如功能視覺(jué)的改善作為有效性的證據(jù)。對(duì)于旨在替代組織或器官的細(xì)胞或組織構(gòu)建體的再生醫(yī)學(xué)療法，CBER認(rèn)識(shí)到在上市批準(zhǔn)之前評(píng)估構(gòu)建體的長(zhǎng)期有效性可能是不可行的。對(duì)于這些產(chǎn)品，CBER可以將短期性能視為具有臨床意義的新型療效終點(diǎn)。

       FDA鼓勵(lì)再生醫(yī)學(xué)療法的發(fā)起者盡早與CBER討論臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括適當(dāng)?shù)难芯咳巳汉吞峁┳銐虬踩院陀行宰C據(jù)所必需的研究對(duì)象數(shù)量。

       發(fā)起者與CBER審查人員之間的互動(dòng)

       CBER建議再生醫(yī)學(xué)療法的發(fā)起者在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的早期與組織和先進(jìn)療法辦公室(OTAT)審查人員進(jìn)行討論。

       對(duì)于某些再生醫(yī)學(xué)療法，OTAT可能需要與其他CBER辦公室或其他FDA中心的工作人員進(jìn)行咨詢(xún)審查。

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