填充是所有行業(yè)的常見操作，雖然填充重量和容差各異。制藥行業(yè)常常要求精確、高速地填充毫克級(jí)別的劑量，以滿足藥片制造的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)和高產(chǎn)出要求。相較而言，大宗化學(xué)品和礦產(chǎn)業(yè)可能要將粉體裝載到20噸的容器中，填充過程長，沒有高精度要求的監(jiān)管壓力。

       影響填充效率的因素取決于所使用的設(shè)備類型。一些系統(tǒng)完全由重力驅(qū)動(dòng)，而另一些則依靠強(qiáng)制進(jìn)料。在許多應(yīng)用中，例如旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上的藥片制造，粉體通過重力和強(qiáng)制進(jìn)料流動(dòng)的組合來填充模具。這兩種機(jī)制各自的影響都取決于進(jìn)料框架的幾何形狀、通過壓片機(jī)的流速以及粉體的特性。顯而易見，這些變量的變動(dòng)范圍都很大，因此這是一個(gè)復(fù)雜的過程，在顆粒屬性和工藝參數(shù)認(rèn)知有限的情況下，建模很有挑戰(zhàn)性。

       在大規(guī)模生產(chǎn)中，例如包裝袋或容器填充，工藝可能按體積或質(zhì)量填充。在這兩種情況下，通常螺旋鉆或旋轉(zhuǎn)閥直接連接到進(jìn)料料斗的底部。在這種配置中，控制填充效率的因素可能與片劑制造不同，但所有規(guī)模和所有工藝的效率都取決于材料屬性與處理環(huán)境所施加條件的兼容性。

模具填充

圖1

       在這個(gè)典型的模具填充工藝實(shí)例中，填充"料靴"相對靜止的模具移動(dòng)，與進(jìn)料框架下方模具的移動(dòng)方向相反，與旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中一樣。填充過程可使用多種幾何形狀和配置，但目標(biāo)一致 - 在一定的時(shí)間范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的處理能力，能夠均勻地填充模具。

       在本案例中，將粉體從料斗卸到料靴中。料靴在模具上方橫向移動(dòng)，粉體流入下方的空腔中。這種配置是由重力誘發(fā)，所涉及的應(yīng)力相對較低，因?yàn)榱涎ブ泄探Y(jié)粉體的應(yīng)力較小。與之相比，壓片機(jī)進(jìn)料框架中的應(yīng)力要高得多，因?yàn)檫M(jìn)料框架槳葉強(qiáng)制將粉體在工作臺(tái)上部循環(huán)。流入進(jìn)料框架的粉體粘性將影響粉體循環(huán)時(shí)其內(nèi)的應(yīng)力以及進(jìn)料框架相對于旋轉(zhuǎn)臺(tái)的速度。這些參數(shù)都可以單獨(dú)設(shè)置，使得只需改變其相對于旋轉(zhuǎn)臺(tái)的速度，便能配置進(jìn)料框架，產(chǎn)生一系列動(dòng)態(tài)和應(yīng)力條件。其效果是調(diào)節(jié)強(qiáng)制流動(dòng)的流量，這將影響粉體流入模具以及從進(jìn)料框架中流出模具。改變槳葉形狀是控制強(qiáng)制流動(dòng) (而不是單純重力流動(dòng)) 對填充過程的影響比重的方法之一。

圖2

       所有粉體的處理都必須考慮粉體與工藝條件的兼容性。成功的產(chǎn)出 (本案例中為持續(xù)達(dá)到目標(biāo)填充重量) 取決于過程中所施加的適宜條件下粉體的特性。不管是重力進(jìn)料，或是強(qiáng)制進(jìn)料，還是兩者相組合，只能通過理解工藝條件，測量相關(guān)粉體特性來預(yù)測性能。

       工藝目標(biāo)是使用粉體均勻填充模具，以及松裝產(chǎn)品中不能夾帶空氣，使得成品藥片的重量差異低和含量均勻度高。與之相比，不良的模具填充將有夾帶空氣的團(tuán)塊，可能導(dǎo)致較高的重量差異，造成低含量均勻度的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)當(dāng)產(chǎn)品中夾帶的空氣經(jīng)由壓片機(jī)壓制后，隨后又在藥片中膨脹時(shí)，并很可能導(dǎo)致藥片分層 ("蓋帽化")。

量化影響填充的機(jī)制

       多種顆粒間相互作用機(jī)制將嚴(yán)重影響填充效率：

       粘結(jié)力

       由于靜電力、范德華力和共價(jià)力的作用，相鄰的顆粒將相互吸引。相鄰顆粒間彼此無法獨(dú)立運(yùn)動(dòng)，從而形成團(tuán)塊。最終結(jié)果將導(dǎo)致填充效率降低。

圖3

       FT4充氣測試可量化顆粒間吸引力的大小。該方法先測量預(yù)處理后的粉體流動(dòng)所需的能量 (基本流動(dòng)能，BFE)，然后將其與相同流動(dòng)模式下所測得的能量相比較，但測試期間通入空氣，使其流經(jīng)粉體柱 (充氣能，AE)。在低粘性的粉體中，相臨顆粒間的約束較弱，彼此可獨(dú)立運(yùn)動(dòng)。當(dāng)在此類粉體中引入空氣時(shí)，空氣無法通過顆粒間隙，從而整個(gè)粉床流化。在這種狀態(tài)下，顆粒與顆粒間只有很少、甚至沒有接觸，AE幾乎降至零。與之相反，粘性粉體很容易形成團(tuán)塊，空氣只能通過單個(gè)或漸少的通路流通，使得粉床幾乎無法充氣，從而堆積結(jié)構(gòu)的變化很少。相比于BFE，AE還將有一定程度的降低，但AE的值很可能仍保持較高。

圖4

       機(jī)械摩擦和顆粒互鎖

       不規(guī)則形狀或表面質(zhì)構(gòu)粗糙的顆粒容易鎖合在一起，形成臨時(shí)的機(jī)械橋。其結(jié)果是，即使模具幾乎是空的，粉體也很難流入到模具中。

圖5

       比流動(dòng)能 (SE) 從動(dòng)態(tài)測試中推導(dǎo)出，該測試測量顆粒在無約束狀態(tài)下彼此相對運(yùn)動(dòng)的阻力。槳葉從粉床底部移動(dòng)到頂部 (與BFE和AE測試相反)，使得測試對顆粒間的互鎖和摩擦極為敏感。比流動(dòng)能越低，機(jī)械互鎖越小，粉體在無約束狀態(tài)下的重力流動(dòng)的可能性越大。

圖6

       透氣性

       透氣性是衡量空氣流經(jīng)粉體難易程度的一個(gè)指標(biāo)。在大多數(shù)配置中，都需要空氣在顆粒間流動(dòng)，以便粉體從模具中流出。低透氣性通常導(dǎo)致間歇式流動(dòng)和不良的填充。

圖7

       要量化透氣性，當(dāng)在粉體底部以恒定的速度通入空氣，然后測量粉床上的壓降。通氣活塞將粉體保持在一定位置上，

       同時(shí)讓空氣穿過粉床，輕松逃逸?；钊€可用于固結(jié)粉體，測量壓降與固結(jié)的函數(shù)。粉體頂部的氣壓是零 (或大氣壓力)。

       粉體柱底部測得的氣壓代表了在給定固結(jié)負(fù)載和空氣流速下粉體對氣流的阻力。

圖8

量化填充性能

       該模具填充過程的實(shí)例涉及含有粉體的料靴相對固定的模具，以受控的速度移動(dòng)。填充率通過計(jì)算填充后模具中的粉體質(zhì)量與使用該松裝粉體材料填充滿模具所需質(zhì)量的比值得到。比值為1.0表示模具完全填滿，而值為0.2表明模具僅填充了20%。

       測試中選取了四種材料，其粒徑和形狀已知各不相同。對于每種材料，都以一系列不同的料靴速度完成實(shí)驗(yàn)。

圖9

       與其它粉體相比，鎢粉在操作中的性能最差，即使在的料靴速度下仍無法實(shí)現(xiàn)填充，在的料靴速度下幾乎無法填充。與之相反，大玻璃珠的模具填充效率，甚至在中等的料靴速度下也能實(shí)現(xiàn)填充。小玻璃珠和鋁粉的性能中等，可實(shí)現(xiàn)超過75%的模具填充，但這需要較慢的料靴移動(dòng)速度。

FT4粉體流變儀™測試結(jié)果

Dynamic Testing: Aeration

       在所有的樣品中，鎢粉產(chǎn)生的AE，表明它對充氣最不敏感。與之相比，其它三種樣品產(chǎn)生的AE都很低，表明它們可以完全地流化。對充氣敏感度低是強(qiáng)性的一個(gè)指標(biāo)，因?yàn)轭w粒間作用力很強(qiáng)將阻止空氣從顆粒間通過，導(dǎo)致粉體的充氣狀態(tài)不均勻。

圖10

動(dòng)態(tài)測試：比流動(dòng)能

       在所有樣品中，鎢粉產(chǎn)生的SE，表明它的機(jī)械互鎖和摩擦作用，進(jìn)而表明它具有較強(qiáng)的粘性。與之相比，兩種玻璃珠樣品產(chǎn)生的SE都很低，而小玻璃珠產(chǎn)生的SE要比大玻璃珠更低 (顆粒間互鎖程度較低)，盡管大玻璃珠的模具填充效率更高。

圖11

整體測試：透氣性

       大玻璃珠粉床上的壓降最小，表明它的透氣性。小玻璃珠的壓降相當(dāng)高，表明它的透氣性較差，夾帶的空氣隨粉體進(jìn)入模具中后需要更多的時(shí)間逃逸。在所有樣品中，鎢粉產(chǎn)生的壓降，表明它的透氣性最差。低透氣性通常與一些操作中的粘性行為有關(guān)。

圖12

構(gòu)建設(shè)計(jì)空間       

       觀察三個(gè)數(shù)據(jù)集，能夠構(gòu)建預(yù)測過程性能的設(shè)計(jì)空間。

圖13

       大玻璃珠代表良好的性能，因此其性能可用于定義每項(xiàng)參數(shù)的容許值（圖中的綠色區(qū)域）。與之相反，鎢粉代表不良的性能，因此其性能可用于定義不可接受的極限值（圖中的紅色區(qū)域）。

       性能居中的粉體可用來微調(diào)設(shè)計(jì)空間，特別是必須滿足多個(gè)條件的地方。例如，鋁粉和大玻璃珠的AE和PD值相近，但表現(xiàn)得相當(dāng)糟糕。這可能是由于較高的SE值，因此需要定義SE的可接受限。與之類似，小玻璃珠產(chǎn)生較低的AE和SE值，但是較高的PD值也會(huì)導(dǎo)致較差的性能，因此也需要定義該值的限度。

       如果在工藝中使用新處方或混合物，在操作前評(píng)估其屬性，確定其加工表現(xiàn)，同時(shí)識(shí)別不合適的處方。在每種測試中的屬性都位于"綠色"區(qū)域，則可預(yù)估該粉體在填充操作中會(huì)有良好的表現(xiàn)，與大玻璃珠類似具有較高的填充率。如果結(jié)果位于"紅色"區(qū)域，則粉體很可能在操作中表現(xiàn)很差，在任何的應(yīng)用條件下都將有問題。應(yīng)將位于"紅色"區(qū)域中的樣品從工藝中剔除，避免進(jìn)入加工過程，以防止不良的填充性能，提高生產(chǎn)率，同時(shí)減少廢品。如果結(jié)果居中位于"琥珀色"區(qū)域，則具有表現(xiàn)不佳的風(fēng)險(xiǎn)，可能需要調(diào)節(jié)工藝設(shè)置，以實(shí)現(xiàn)可接受的填充率。

       結(jié)論

       FT4粉體流變儀的動(dòng)態(tài)和整體特性表征技術(shù)可清晰、可重復(fù)地區(qū)分在過程中有不同表現(xiàn)的四種樣品的差異。結(jié)果還表明，單個(gè)技術(shù)可能不足以全面描述過程性能，需要采用多元方法。

       測試顯示，對充氣敏感、低粘性(低AE)、相對較低的機(jī)械互鎖和摩擦作用 (低SE)、高透氣性 (低壓降) 的粉體在操作中的表現(xiàn)。與之相反，對充氣不敏感、強(qiáng)顆粒互鎖、低透氣性的粉體很可能會(huì)有較多的問題。數(shù)據(jù)還顯示，透氣性是極具影響的參數(shù)，即在該過程中，動(dòng)態(tài)流動(dòng)屬性并非的粉體 (例如，大玻璃珠) 仍表現(xiàn)出的填充效率。通過這種理解過程的方法，我們可以定義設(shè)計(jì)空間，從而評(píng)估新材料，預(yù)測其性能。

       粉體流動(dòng)性并非材料的固有屬性，而是粉體在特定設(shè)備中以所需方式流動(dòng)的能力。成功的加工過程需要粉體與工藝的完美匹配，相同的粉體在一個(gè)工藝中性能良好，而在另一個(gè)工藝中卻不佳的情況并不罕見。這表明需要多元特性表征方法，得出的結(jié)果能夠與工藝評(píng)估相聯(lián)系，從而構(gòu)建對應(yīng)于可接受的工藝行為的參數(shù)設(shè)計(jì)空間。FT4多元法模擬一系列單元操作，從而直接研究粉體對各種工藝和環(huán)境條件的響應(yīng)，而不是依靠單一的特性表征來描述所有的過程行為。

作者簡介

Tim Freeman，富瑞曼科技有限公司總經(jīng)理

       自20世紀(jì)90年代末，Tim Freeman作為粉體表征公司富瑞曼科技有限公司的總經(jīng)理，在FT4粉體流變儀®和通用型粉體測試儀的設(shè)計(jì)和持續(xù)發(fā)展方面發(fā)揮了重要作用。Tim與各專業(yè)機(jī)構(gòu)合作并參與行業(yè)活動(dòng)，對促進(jìn)粉體加工領(lǐng)域的發(fā)展做出了杰出貢獻(xiàn)。

       Tim擁有英國薩塞克斯大學(xué)的機(jī)電一體化學(xué)位。他是美國結(jié)構(gòu)化有機(jī)微粒系統(tǒng)工程研究中心 (Engineering Research Center for Structured Organic Particulate Systems) 許多項(xiàng)目組的導(dǎo)師，并經(jīng)常組織粉體表征和加工領(lǐng)域的行業(yè)會(huì)議。作為美國藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會(huì) (AAPS) 的“過程分析技術(shù)”焦點(diǎn)小組的前任主席，Tim是制藥技術(shù)編輯顧問委員會(huì)的成員，以及《歐洲藥物評(píng)論》雜志的行業(yè)專家組成員。Tim還是化學(xué)工程師學(xué)會(huì)“顆粒技術(shù)”特別興趣小組的委員會(huì)成員、ASTM負(fù)責(zé)粉體和松裝固體的特性和處理的D18.24小組委員會(huì)副主席，以及美國藥典 (USP) 通論 — 物理分析專家委員會(huì) (GC-PA EC) 的成員。

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