2014年Opdivo率先在日本獲批上市，標(biāo)志著腫瘤免疫治療進(jìn)入新紀(jì)元。截至今天，短短5年內(nèi)全球已經(jīng)批準(zhǔn)了8款PD-1/PD-L1藥物上市，而這類藥物的市場(chǎng)規(guī)模也從0迅速擴(kuò)容到超過150億美元（未統(tǒng)計(jì)Ono銷售收入）。

       PD-1/PD-L1銷售收入高歌猛進(jìn)的背后是這類藥物適應(yīng)癥的迅速擴(kuò)張。根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma的信息，Opdivo目前有11個(gè)適應(yīng)癥獲批，在研適應(yīng)癥有16個(gè)；Keytruda目前有12個(gè)適應(yīng)癥獲批，在研適應(yīng)癥有9個(gè)，其他PD-1/PD-L1藥物的適應(yīng)癥開發(fā)計(jì)劃同樣也是宏大。

       如此多的適應(yīng)癥讓PD-1/PD-L1成為腫瘤臨床治療的支柱療法，似乎也成為了腫瘤臨床醫(yī)生手中的“萬金油”，但實(shí)際上每類腫瘤都有自己獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制，即便是同一瘤種下按照特定分子標(biāo)記物區(qū)分出來的患者群體對(duì)PD-1/PD-L1的應(yīng)答率也不完全相同。腫瘤發(fā)病機(jī)制和臨床治療的復(fù)雜性也就注定了PD-1/PD-L1的臨床開發(fā)也不會(huì)一直一帆風(fēng)順。

       就在昨日，默沙東宣布其PD-1藥物Ketruda（帕博利珠單抗）二線治療肝細(xì)胞癌的III期臨床（KEYNOTE-240）失敗。這個(gè)結(jié)果對(duì)于PD-1/PD-L1藥物的研發(fā)來說并不是孤例。據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma的信息，目前PD-1/PD-L1已經(jīng)有13項(xiàng)III期臨床遭遇失敗。

       注：未統(tǒng)計(jì)IDO+Keytruda的 ECHO-301研究

       其中，Opdivo（BMS）、Bavencio（默克/輝瑞）、Imfinzi （阿斯利康）相關(guān)的失敗III期臨床各有3項(xiàng)，Keytruda（默沙東）、Tecentriq（羅氏）相關(guān)的失敗III期臨床各有2項(xiàng)。從適應(yīng)癥上看，肺癌是PD-1/PD-L1遭遇挫敗最多的領(lǐng)域，有6項(xiàng)III期臨床與此相關(guān)，其次是胃癌（2）、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（1）、尿路上皮癌（1）、卵巢癌（1）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（1）、肝細(xì)胞癌（1）。

       本文在此主要對(duì)上述13項(xiàng)失敗的III期臨床研究做一回顧性介紹。

       1. CheckMate-026研究（BMS，肺癌）

       CheckMate-026研究是BMS與默沙東競(jìng)爭(zhēng)非小細(xì)胞肺癌一線療法的關(guān)鍵III期研究。在其研究結(jié)果公布之前，Opdivo和Keytruda均已是NSCLC的二線療法，但Opdivo因?yàn)樵谶@個(gè)適應(yīng)癥上比Keytruda早上市7個(gè)月，而且臨床使用時(shí)不需要檢測(cè)PD-L1表達(dá)水平，市場(chǎng)表現(xiàn)遠(yuǎn)好于Keytruda。因此在龐大的肺癌患者群體競(jìng)爭(zhēng)一線療法對(duì)兩家企業(yè)意義重大。

       CheckMate-026是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、III期研究，主要在晚期NSCLC患者中考察Opdivo單藥使用作為一線療法與研究者選擇的化療方案的療效差異。入組的541例患者之前未接受過全身性治療，而且經(jīng)檢測(cè)為PD-L1表達(dá)陽性（PD-L1≥ 5%）。

       受試組靜脈注射給予每2周1次nivolumab 3mg/kg，對(duì)照組給予研究者選擇的化療方案，其中鱗狀NSCLC患者給予吉西他濱+順鉑、吉西他濱+卡鉑或紫杉醇+卡鉑，非鱗狀NSCLC患者給予培美曲塞+順鉑或培美曲塞+卡鉑。給藥一直持續(xù)到疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受**事件或完成6個(gè)給藥周期，研究的主要終點(diǎn)是PFS。

       2016年8月6日公布的結(jié)果顯示，nivolumab組在mPFS的主要終點(diǎn)上相比化療組沒有改善（4.2 vs 5.9個(gè)月)，中位OS分別為14.4和 13.2個(gè)月。而同一時(shí)間，默沙東公布了Keytruda一線單藥治療PD-L1高表達(dá)（TPS≥ 50%）晚期NSCLC的KEYNOTE-024關(guān)鍵III期研究因?yàn)榈竭_(dá)主要終點(diǎn)（PFS和OS）而提前終止。

       這場(chǎng)較量也是PD-1領(lǐng)域的經(jīng)典戰(zhàn)役，啟發(fā)了各個(gè)PD-1玩家在設(shè)計(jì)今后的臨床試驗(yàn)時(shí)更加注重基于分子標(biāo)記物的患者分組。

       2. Checkmate 143研究（BMS，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）

       Checkmate 143是在復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中開展的一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、III臨床期試驗(yàn)，共入組626名患者，主要評(píng)估Opdivo以及Opdivo+Yervoy的組合療法相比貝伐珠單抗能否改善患者的總生存期。

       試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，受試藥組包括Opdivo單藥組（3mg/kg，q2w, 直至疾病進(jìn)展或不可接受的**）；Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組分為2個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列a：Opdivo 1mg/kg + Yervoy 3mg/kg每3周靜脈注射4次，然后Opdivo 3mg/kg每2周注射1次，直至疾病進(jìn)展或不可接受的**；隊(duì)列b：Opdivo 3mg/kg + Yervoy 1mg/kg每3周靜脈注射4次，然后Opdivo 3mg/kg每2周注射1次，直至疾病進(jìn)展或不可接受的**；對(duì)照組接受貝伐株單抗10 mg/kg每2周靜脈注射1次，直至疾病進(jìn)展或不可接受的**。

       由于接受Opdivo+Yervoy治療的患者產(chǎn)生的副反應(yīng)較為嚴(yán)重，40%的患者不能耐受治療，該治療組被迫中止。故Checkmate 143主要評(píng)估了Opdivo相比于bevacizumab治療的效果和安全性。

       結(jié)果顯示，與貝伐珠單抗對(duì)照組相比，Opdivo并不能給復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者帶來OS的顯著獲益，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫治療仍有很長(zhǎng)的路要走。

       3. JAVELIN Gastric 300（默克/輝瑞，胃癌）

       JAVELIN Gastric 300是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究，納入既往接受過兩種治療方案后疾病進(jìn)展的不可手術(shù)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管連接部腺癌患者（不考慮PD-L1表達(dá)水平），考察Bavencio聯(lián)合BSC（支持治療）相比醫(yī)生選擇的化療藥物（紫杉醇或伊立替康單藥）聯(lián)合BSC的療效和安全性差異。

       所有患者隨機(jī)分組，接受每2周靜脈滴注Bavencio 10 mg/kg或醫(yī)生選擇的化療（第1,8和15天紫杉醇80毫克/平方米或第1天和第15天伊立替康150 毫克/平方米，為期4周的治療周期）; 不符合化療條件的患者獲得支持治療。主要終點(diǎn)是總生存期（OS）。次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期（PFS），客觀反應(yīng)率（ORR）和安全性。

       該研究在2017年11月29日宣告失敗，未達(dá)到改善OS的主要終點(diǎn)。2018年9月24日發(fā)表在《柳葉刀.腫瘤學(xué)》的研究結(jié)果顯示：治療組mOS較化療組沒有延長(zhǎng)（4.6 VS 5.0 個(gè)月），mPFS沒有延長(zhǎng)（1.4 VS2.7個(gè)月，ORR沒有提高（2.2％ VS 4.3％）。

       該研究的結(jié)論提示：即單獨(dú)使用Bavencio三線治療胃癌患者相比醫(yī)生選擇的化療藥物不能顯著改善患者的OS。

       4. JAVELIN Lung 200研究（默克/輝瑞，肺癌）

       JAVELIN Lung 200研究是一項(xiàng)基于Platinum的Avelumab與多西紫杉醇對(duì)照的一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)III期試驗(yàn)，在31個(gè)國(guó)家的173家醫(yī)院和癌癥治療中心進(jìn)行，入組了792例接受含鉑雙藥化療后疾病進(jìn)展的不可手術(shù)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。治療組接受Avelumab單藥治療，對(duì)照組接受多西紫杉醇治療。

       結(jié)果顯示，avelumab作為二線療法相比多西他賽未能顯著改善PD-L1陽性（PD-L1表達(dá)水平≥1%）患者的總生存期（OS）。不過對(duì)于PD-L1高表達(dá)（≥50%，占入組人數(shù)40%）和PD-L1強(qiáng)表達(dá)（≥80%，占入組人數(shù)30%）的患者，avelumab對(duì)OS的改善效果優(yōu)于多西他賽。

       依據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，病情惡化的患者允許換用其他PD-1/PD-L1類腫瘤免疫治療藥物，多西他賽組這類患者的比例高于avelumab治療組（26.4% vs 5.7%）。

       5. IMvigor211研究（羅氏，膀胱癌）

       尿路上皮癌是羅氏Tecentriq最先推出的適應(yīng)癥。Tecentriq憑借IMvigor210研究的應(yīng)答率和應(yīng)答持續(xù)時(shí)間先后2次獲得FDA的加速批準(zhǔn)，分別作為尿路上皮癌的二線療法和一線療法。

       IMvigor211研究則是Tecentriq上市后的關(guān)鍵III期、確證性研究，評(píng)估Tecentriq對(duì)既往接受過鉑類藥物化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的療效，用于支持Tecentriq獲得FDA的完全批準(zhǔn)（full approval）。

       IMvigor211研究共招募了931例患者，共分為兩組。受試藥組接受Tecentriq單藥治療，21天為1個(gè)治療周期，在每個(gè)周期的第1天，患者靜脈注射1200mg固定劑量的Tecentriq，直到由研究者確定由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致的不可接受的**或癥狀惡化。

       對(duì)照組隨機(jī)接受長(zhǎng)春氟寧，紫杉醇或多西紫杉醇的化療，21天為1個(gè)周期，第1天靜脈注射長(zhǎng)春花堿320mg/m2，紫杉醇175mg/m2或多西紫杉醇75mg/m2，直至達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)RECIST v1的疾病進(jìn)展或不可接受的**。

       結(jié)果顯示：IMvigor211的研究未能到達(dá)主要終點(diǎn)，相比化療對(duì)患者的OS沒有明顯改善作用。研究中Tecentriq的安全性與之前的研究結(jié)果一致。

       6. KEYNOTE-061研究（默沙東，胃癌）

       KEYNOTE-061研究入組592名不可切除的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者，1:1隨機(jī)分配接受Keytruda或紫杉醇治療。受試藥組在接受Keytruda 200mg靜脈注射（q3w），最多給藥35次（約2年）。對(duì)照組在每個(gè)治療周期的第1，8和15天注射80mg/m2的注射紫杉醇，直至疾病進(jìn)展或不可接受的**。研究主要研究終點(diǎn)是CPS評(píng)分≥1的患者的OS和PFS。

       結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1 陽性（CPS ≥ 1）的晚期轉(zhuǎn)移性胃癌/食管胃交界處癌（GEJ）患者，Keytruda作為二線療法較紫杉醇在提高總生存方面未見顯著差異。

       7. IMpower131研究（羅氏，肺癌）

       Impower-131是一項(xiàng)在晚期鱗狀NSCLC患者中開展的多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估Tecentriq聯(lián)合化療在晚期鱗狀NSCLC患者中的安全性和有效性。受試組為Tecentriq+卡鉑+紫杉醇或白蛋白紫杉醇，對(duì)照組為卡鉑+白蛋白紫杉醇。研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

       結(jié)果顯示：相比卡鉑+白蛋白紫杉醇，Tecentriq聯(lián)合化療可顯著降低患者疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，12個(gè)月無進(jìn)展生存率為24.7%。但是，Tecentriq聯(lián)合化療未能夠顯著改善患者OS，該療法在一線鱗狀NSCLC中優(yōu)勢(shì)不足。

       8. MYSTIC研究（阿斯利康，肺癌）

       MYSTIC研究是阿斯利康Imfinzi晉升肺癌一線療法的希望，主要考察Imfinzi作為單藥或者聯(lián)合CTLA-4單抗tremelimumab治療IV期NSCLC相比鉑類藥物化療的療效和安全性差異。

       早在2017年，阿斯利康宣布了MYSTIC研究的初步結(jié)果，未能到達(dá)改善PFS的主要終點(diǎn)，但是阿斯利康決定繼續(xù)將試驗(yàn)進(jìn)行下去。2018年11月16日，阿斯利康宣布MYSTIC研究未能達(dá)到顯著改善OS的主要終點(diǎn)。由此宣布阿斯利康期望PD-L1+CTLA4組合成為IV期肺癌一線療法的夢(mèng)想破碎。

       9. JAVELIN Ovarian 200研究（默克/輝瑞，卵巢癌）

       JAVELIN Ovarian 200是一項(xiàng)單臂、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽III期研究，在鉑類化療耐藥或難治的卵巢癌患者中考察Bavencio單獨(dú)或與聚乙二醇化多柔比星脂質(zhì)體（PLD）聯(lián)合應(yīng)用的療效和安全性，主要終點(diǎn)為OS和PFS，入組566例患者，隨機(jī)分為3組，分別接受Bavencio單藥，Bavencio+PLD以及PLD治療。

       2018年11月，輝瑞和默克宣布，JAVELIN Ovarian 200未達(dá)到OS或PFS的預(yù)定主要終點(diǎn)。

       10. CheckMate 451研究（BMS，肺癌）

       CheckMate 451研究共入組1327名在一線接受鉑類為基礎(chǔ)化療方案后沒有發(fā)生疾病進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，分為3組：Opdivo單藥治療組，Opdivo+Yervoy治療組，安慰劑組。研究的主要終點(diǎn)是Opdivo+Yervoy對(duì)比安慰劑的OS，次要研究終點(diǎn)是Opdivo單藥對(duì)比安慰劑的OS。結(jié)果顯示，接受Opdivo 1mg/kg聯(lián)合Yervoy3mg/kg進(jìn)行維持治療對(duì)比安慰劑沒有改善受試者總生存。

       11. EAGLE研究（阿斯利康，頭頸癌）

       EAGLE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽研究，主要評(píng)估Imfinzi 單藥或聯(lián)合tremelimumab相比標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法在接受過含鉑類藥物化療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者（不考慮PD-L1表達(dá)水平）中的療效和安全性差異。

       2018年12月7日，阿斯利康/MedImmune聯(lián)合宣布了III期EAGLE研究的OS數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在這類難治性患者中，Imfinzi 單藥或聯(lián)合tremelimumab均未能到達(dá)主要終點(diǎn)，相比標(biāo)準(zhǔn)化療并沒能顯著改善患者總生存期。安全性數(shù)據(jù)與之前的研究一致 。

       12. CAURAL研究

       CAURAL研究（NCT02454933）主要評(píng)估了Imfinzi+奧希替尼相比單獨(dú)使用奧希替尼對(duì)于接受過TKI治療的T790M陽性NSCLC患者的療效和安全性差異。

       患者以1:1的比例隨機(jī)分組，接受口服奧希替尼（80 mg，qd），+/-Imfinzi（每2周靜脈注射10 mg/kg）直至進(jìn)展。治療可以持續(xù)超過進(jìn)展，繼續(xù)提供臨床益處（由研究者判斷）。修訂后的主要目標(biāo)是評(píng)估奧希替尼聯(lián)合Imfinzi的安全性和耐受性。

       由于在另外一項(xiàng)單獨(dú)的Ib期TATTON試驗(yàn)（NCT02143466）中，奧希替尼+Imfinzi治療組的間質(zhì)性肺?。↖LD）樣事件發(fā)生率增加，CAURAL招募在早期終止。

       在CAURAL招募終止時(shí)，15名患者被隨機(jī)分配到奧希替尼，14名患者被隨機(jī)分配到奧希替尼+Imfinzi組。奧希替尼組最常見的不良事件是腹瀉（53%），3級(jí)以上腹瀉發(fā)生率6%。奧希替尼+Imfinzi組皮疹的發(fā)生率為67％。一名接受奧希替尼+Imfinzi治療的患者，在停用durvalumab之后繼續(xù)接受奧希替尼單藥治療時(shí)報(bào)告了2級(jí)ILD。

       13. KEYNOTE-240研究

       KEYNOTE-240是針對(duì)先前接受過全身治療的晚期肝細(xì)胞癌的隨機(jī)、雙盲、III期研究，納入了413名患者，給予Keytruda（200mg, q3w，最多35個(gè)治療周期）聯(lián)合BSC（包括疼痛管理和其他潛在并發(fā)癥的管理，包括腹瀉按照當(dāng)?shù)氐淖o(hù)理標(biāo)準(zhǔn)）或安慰劑聯(lián)合BSC。主要終點(diǎn)是OS和PFS。次要終點(diǎn)包括ORR、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、疾病控制率和進(jìn)展時(shí)間。

       2019年2月20日，默沙東宣布Keytruda+BSC未能戰(zhàn)勝安慰劑+BSC。在該研究的最終分析中，與安慰劑相比，接受Keytruda治療的患者的OS有所改善，但是這些OS結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。與安慰劑相比，Keytruda組的PFS數(shù)據(jù)也有獲益趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

       就在去年的11月10日，Keytruda被FDA批準(zhǔn)單藥治療之前接受過索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者。

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