三陰性乳腺癌治療突破：免疫療法、ADC藥物療效令人振奮

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來源：醫(yī)藥魔方

2019-02-25

2月21日，發(fā)表在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊NEJM[1]上的一篇論文稱，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，一種名為Sacituzumab govitecan的新型“智能藥物”已經(jīng)顯示出對(duì)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（triple-negativebreast cancer,TNBC）的治療前景。

抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)的結(jié)構(gòu)示意圖

如抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)的結(jié)構(gòu)示意圖所示，ADC藥物由“抗體、細(xì)胞**分子（小分子抗癌藥）以及將它們連接起來的Linker”三部分組成。由于抗體具有靶向性（識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原），因此可將細(xì)胞**分子直接“運(yùn)送”到腫瘤細(xì)胞中，在發(fā)揮抗癌作用的同時(shí)，又避免對(duì)健康細(xì)胞產(chǎn)生影響。(圖片來源：維基百科)

Sacituzumab govitecan是一種抗體藥物偶聯(lián)物（antibody–drug conjugate，ADC，），被設(shè)計(jì)用于直接向腫瘤細(xì)胞遞送抗癌分子，由“靶向Trop-2的人源化單克隆抗體hRS7 IgG1κ”和細(xì)胞**化合物SN-38偶聯(lián)而成。

Trop-2全稱為trophoblastcell-surface antigen 2，是在多種上皮細(xì)胞癌中過度表達(dá)的一種跨膜鈣信號(hào)傳感器，可刺激癌細(xì)胞生長(zhǎng)。這種蛋白在TNBC患者中的表達(dá)率高達(dá)90%。

SN-38是化療藥物irinotecan的代謝物，一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，可以起到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。

抗體hRS7與癌細(xì)胞上的Trop-2結(jié)合后，可將高濃度的SN-38直接遞送到腫瘤細(xì)胞中。

在一項(xiàng)I/II期單組多中心臨床試驗(yàn)中，腫瘤學(xué)家Kevin Kalinsky博士等在108名轉(zhuǎn)移性TNBC患者中測(cè)試了Sacituzumab govitecan，這些患者先前已經(jīng)接受過至少兩種治療方案。（備注：該臨床試驗(yàn)只測(cè)試了Sacituzumab govitecan，一項(xiàng)對(duì)比Sacituzumab govitecan和其它藥物的隨機(jī)II/III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。）

通常來說，當(dāng)患者接受第三或第四種治療方案時(shí)，響應(yīng)的機(jī)會(huì)很低，但靜脈注射Sacituzumab govitecan（劑量為10 mg per kilogram of body weight）卻帶來了比其它標(biāo)準(zhǔn)治療更好的響應(yīng)率。

總體來說，33%的患者對(duì)Sacituzumab govitecan有響應(yīng)，其中，3人完全緩解，33人部分緩解；中位響應(yīng)時(shí)間為7.7個(gè)月；中位總生存期為13個(gè)月；中位無進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月。

據(jù)Kalinsky博士介紹，與其它治療轉(zhuǎn)移性TNBC的常用藥物相比，Sacituzumab govitecan治療后，腫瘤明顯縮小，且癌癥進(jìn)展需要更長(zhǎng)的時(shí)間。9名長(zhǎng)期響應(yīng)者保持“無疾病進(jìn)展”長(zhǎng)達(dá)一年多。

腫瘤變小對(duì)改變患者的生活質(zhì)量非常有意義，因?yàn)橐恍┌Y狀更有可能得到改善，比如疼痛。

該試驗(yàn)中觀察到的主要副作用包括脫發(fā)、腹瀉和疲勞；有3%（n=3）的患者由于不良事件不得不停止用藥；≥10%的患者出現(xiàn)了3或4級(jí)不良事件，包括貧血和嗜中性白血球減少癥。

資料顯示，Sacituzumab govitecan也稱為IMMU-132，是Immunomedics公司產(chǎn)品線中的重要成員，除了TNBC，公司也在開展用Sacituzumab govitecan治療肺癌、膀胱癌和前列腺癌等實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)。

事實(shí)上，2017年年初，一樁交易曾讓IMMU-132“火了一把”：ADC藥物開發(fā)先驅(qū)Seattle Genetics宣布與Immunomedics簽訂協(xié)議，將以20億美元獲得IMMU-132的全球獨(dú)家研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)開發(fā)權(quán)利。

去年7月，F(xiàn)DA接受了Immunomedics遞交的生物制劑許可申請(qǐng)，并授予了“IMMU-132治療轉(zhuǎn)移性TNBC的”優(yōu)先審批資格。如果順利獲批上市，IMMU-132將成為首個(gè)用于此類乳腺癌治療的ADC類藥物。

TNBC是一種侵襲性疾病，占所有乳腺癌的12-20%，因雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)均為陰性表達(dá)得名；相對(duì)于其它類型的乳腺癌，在年輕女性中更為常見；死亡率高、容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；對(duì)激素療法和靶向治療（如赫賽?。┒疾幻舾?，能用的治療方法幾乎只有化療，但大多數(shù)患者很快會(huì)產(chǎn)生耐藥性，且預(yù)后不佳；如果擴(kuò)散到機(jī)體的其它部位，生存期通常只有12-15個(gè)月，因此，亟需開發(fā)新的有效治療策略。

可喜的是，經(jīng)過不斷地探索，以前覺得不行的靶向治療（如PARP抑制劑、AKT抑制劑）和這幾年非常熱門的免疫療法都取得一些積極的進(jìn)展。

其中，不久前，同樣發(fā)表在NEJM上的一篇論文[2]首次證實(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑Tecentriq（atezolizumab,羅氏公司的PD-L1抗體）可延長(zhǎng)TNBC患者的生命長(zhǎng)達(dá)10個(gè)月。

每周標(biāo)準(zhǔn)的化療結(jié)合Tecentriq治療，Tecentriq每?jī)芍芙o藥一次。化療的作用是使癌細(xì)胞的表面變得“粗糙”，從而使免疫系統(tǒng)能夠更好的識(shí)別和對(duì)抗癌細(xì)胞。

在一項(xiàng)名為IMpassion130的III期、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，研究者們隨機(jī)評(píng)估了接受Tecentriq+nab-paclitaxel（白蛋白結(jié)合型紫杉醇）或安慰劑+ nab-paclitaxel治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者（這些患者先前未接受過治療）。每組各包括451名患者，中位隨訪12.9個(gè)月。

患者持續(xù)接受治療，直至病情惡化或出現(xiàn)不可接受的**作用。兩個(gè)主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期和總生存期。

NEJM

圖片來源：NEJM

對(duì)意向性治療（ITT）人群的分析顯示，Tecentriq+nab-paclitaxel組的中位無進(jìn)展生存期為7.2個(gè)月，安慰劑+ nab-paclitaxel組為5.5個(gè)月；PD-L1陽性患者中，Tecentriq+nab-paclitaxel組的中位無進(jìn)展生存期為7.5個(gè)月，安慰劑+ nab-paclitaxel組為5.0個(gè)月。在ITT人群中，Tecentriq+nab-paclitaxel組的中位總生存期為21.3個(gè)月，安慰劑+ nab-paclitaxel組為17.6個(gè)月；PD-L1陽性患者中，Tecentriq+nab-paclitaxel組的總生存期為25.0個(gè)月，安慰劑+ nab-paclitaxel組為15.5個(gè)月。

NEJM