2019年1月29日，加拿大一家新興生物醫(yī)藥公司Triphase Accelerator與其大股東FACIT宣布與Celgene開展新的戰(zhàn)略合作，Celgene將預先支付4000萬美元用于獲得許可引進TRPH-395的優(yōu)先權，同時承諾高達9.4億美元的未來研發(fā)和銷售里程碑付款。據(jù)稱這項交易是迄今為止加拿大藥物研發(fā)機構臨床前資產(chǎn)的一筆交易。
TRPH-395最初由安大略省癌癥研究所（OICR）開發(fā)，是WDR5抑制劑，抑制表觀遺傳中組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶MLL1與其催化復合物WDR5蛋白-蛋白相互作用，目前處于先導化合物優(yōu)化的后期階段，用于治療包括白血病在內(nèi)的血液腫瘤及實體瘤。
一個臨床前項目究竟有何魅力吸引了Celgene的BD們，開出約10億美元的高價！TRPH-395通過直接靶向WDR5蛋白而抑制MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用，那么WDR5蛋白又是何方神圣？
圖1. WDR5-MLL1（紫色）晶體復合物：WDR5蛋白屬于WD40域重復家族（WD40-repeat）蛋白，WDR域含有圓環(huán)形狀的七葉β-螺旋槳結構域，每個葉片各含有保守的絲氨酸-組氨酸（SH）和色氨酸-天冬氨酸（WD）序列。WDR5蛋白含有一個7葉β?螺旋形成的中心空腔，貫穿上下。
關于WDR5蛋白
目前對WDR5的研究，多數(shù)還是集中在表觀遺傳學研究領域內(nèi)的與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MLL1及SET1家族形成復合物所起的作用及其帶來的生物學效應上。WDR5蛋白（圖1）主要通過與MLL1組成核心催化復合物發(fā)揮調(diào)控作用。WDR5蛋白自身不具有催化活性，但它通過識別MLL1的Win序列，與其他蛋白構成MWRAD（MLL1，WDR5，RBBP5，ASH2L及DYP-30）核心催化復合物，催化H3K4甲基化，激活基因轉(zhuǎn)錄參與表觀調(diào)控（圖2）。最近的研究表明，WDR5蛋白也參與到其他生物學過程。如在人肺癌細胞A549中，WDR5蛋白能夠調(diào)節(jié)p53信號通路相關基因表達。WDR5也可以激活自我更新基因的轉(zhuǎn)錄，引起胚胎干細胞自我更新。WDR5與MYC的相互作用，驅(qū)動腫瘤的發(fā)生。在乳腺癌細胞中，WDR5調(diào)節(jié)Notch基因的表達。在缺氧誘導下，WDR5也能與HADC3協(xié)同激活間充質(zhì)基因表達。
關于MLL1
提到WDR5蛋白，又不得不說組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MLL1。MLL1是組蛋白H3K4甲基化酶，在正常的胚胎發(fā)育和造血過程中發(fā)揮重要作用。在病理條件下，MLL1的基因易位表達產(chǎn)生MLL融合蛋白，使MLL1功能失調(diào)，引起下游基因異常表達而誘發(fā)疾病。單獨MLL1蛋白對H3K4的催化能力較差，當其形成催化復合物MWARD后，催化能力大大提升。WDR5蛋白本身不具有催化能力，但作為介導MLL1與其他蛋白相互作用的橋梁分子，WDR5蛋白對MLL1的甲基轉(zhuǎn)移酶功能發(fā)揮是必須的。利用小分子抑制劑阻斷MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用，或突變MLL1和WDR5的其中一個，都能夠有效抑制阻斷白血病進程（圖2）。TRPH-395就是通過結合WDR5蛋白而阻斷MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用進而調(diào)控MLL1催化功能、發(fā)揮治療作用。
MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制劑研究進展
MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制劑的開發(fā)，目前都處于臨床前研究階段。進展較快的主要有三個研究單位：
第一家單位就是安大略癌癥研究所（Ontario Institute for Cancer Research，OICR），OICR與MaRS Innovation合作成立了Triphase Accelerator公司，OICR是最早開展研究MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用小分子抑制劑的研究所。研究者首先通過熒光偏振法進行高通量篩選獲得最初的小分子抑制劑WDR5-0101，然后通過結構相似性搜索和基于晶體結構的優(yōu)化獲得活性、理化性質(zhì)及PK性質(zhì)均有提高的小分子化合物OICR-9429。猜測OICR-9429可能是TRPH-395，目前已經(jīng)許嫁與Celgene?；衔飳＠鸚O2017147701A1，優(yōu)先權日為2016.03.01，保護通式為：
第二個研究單位是密歇根大學王少萌教授課題組，此課題組擅長對蛋白進行簡化到短肽，最后將肽修飾為小分子。通過對三肽Ac-ARA-NH2進行氨基酸/非氨基酸突變修飾、構象限制及改善理化性質(zhì)修飾，獲得了高活性線肽MM-102及環(huán)肽MM-401及MM-589?；衔飳＠麨閁S20130150309A1及US20110312997A1，并在中國進行專利布局。王少萌教授作為亞盛醫(yī)藥的創(chuàng)始人之一，WDR5抑制劑曾出現(xiàn)在亞盛醫(yī)藥的研發(fā)管線中，不過目前已經(jīng)從管線中撤出，不知是對靶點還是對此類肽類抑制劑信心不足而被雪藏，值得進一步關注。
第三個研究單位是國內(nèi)中國藥科大學尤啟冬教授課題組，此課題組長期從事蛋白-蛋白相互作用方面研究。該課題組在2016年發(fā)表的文章中（Eur. J. Med. Chem. 2016, 116, 1-8，Eur. J. Med. Chem. 2016, 124, 480-489.）報道了在WDR5-0102及WDR5-47結構的基礎上進一步通過結構優(yōu)化獲得活性較好的苯甲酸酯及聯(lián)苯類化合物DDO-2084和DDO-2117，靶標活性與擬肽MM-102相當，細胞水平活性優(yōu)于擬肽。筆者在國家知識產(chǎn)權局搜索到兩篇關于WDR5抑制劑的專利：CN105175284B及CN108715585A。此項研究是否已與制藥公司達成協(xié)議未知。
經(jīng)過文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn)，目前WDR5抑制劑的研究還處于早期臨床前機理驗證階段，僅有細胞活性數(shù)據(jù)。但是無論是高活性擬肽MM-102/MM-401還是OICR-9429還是和后續(xù)的DDO-2117，細胞活性均不甚理想，盡管OICR-9429的理化性質(zhì)及PK性質(zhì)良好，仍未見理想的細胞活性。并且到目前為止，WDR5抑制劑尚未有確定的體內(nèi)藥效學數(shù)據(jù)報道。而Celgene重金此靶點，對此靶點充滿信心。另外，針對MLL1-WDR5抑制劑的研究屬于表觀遺傳學中的蛋白-蛋白相互作用研究。表觀遺傳中，除了DNA甲基化酶和HDAC抑制劑外，鮮有藥物上市。組蛋白甲基化酶的研究仍處于艱難的掙扎過程中，既沒有亮眼的臨床數(shù)據(jù)，也沒有大公司一窩蜂的涌入，讓組蛋白甲基化酶靶點陷入惡性循環(huán)。而蛋白-蛋白相互作用抑制劑的研究也面臨諸多困難。但是Celgene此舉重金投向Triphase Accelerator尚處于臨床前研究的WDR5抑制劑TRPH-395，不禁讓人聯(lián)想到當年吉利德收購Pharmasett的Sovaldi，索非布韋的成功能否在WDR5抑制劑上重現(xiàn)，讓我們拭目以待！
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