近年來(lái)，雖然癌癥死亡率在整體下降，但是醫(yī)生們卻注意到一個(gè)可怕的反?，F(xiàn)象：55歲以下人群因結(jié)直腸癌死亡的人數(shù)似乎在逐漸攀升。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，2007年至2016年間，這一疾病年輕群體的死亡人數(shù)增加了1%。
是什么原因?qū)е陆Y(jié)直腸癌死亡率不降反升？近日，由Salk研究所的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究或許給出了答案：高脂肪飲食擾亂了腸道膽汁酸的平衡，并觸發(fā)荷爾蒙信號(hào)，從而促進(jìn)了結(jié)腸直腸癌的生長(zhǎng)。
它解釋了，在一個(gè)脂肪含量較高的飲食普遍存在的時(shí)代，為什么需要幾十年才能發(fā)展成的結(jié)直腸癌卻出現(xiàn)在年輕人身上。研究結(jié)果于2019年2月21日發(fā)表。
“這項(xiàng)研究提供了一種降低炎癥、恢復(fù)腸道健康和顯著減少腫瘤進(jìn)展的新方法。” 霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)室主任、Salk研究所發(fā)育生物學(xué)主席Ronald Evans教授說(shuō)道。
結(jié)直腸癌發(fā)生機(jī)制
大腸和小腸(通常被統(tǒng)稱為“腸道”)是辛勤工作的器官。當(dāng)你吃東西的時(shí)候，你的腸道需要不斷地再生它的內(nèi)壁，以消除消化酸造成的傷害。為了做到這一點(diǎn)，腸道中儲(chǔ)存了大量的干細(xì)胞，當(dāng)需要的時(shí)候，這些干細(xì)胞可以補(bǔ)充內(nèi)壁細(xì)胞。
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸直腸癌往往源于這些干細(xì)胞的突變。最常見(jiàn)的結(jié)直腸癌相關(guān)突變發(fā)生在一種叫做APC的基因中，這種基因通常起著“抑癌”基因的作用，因?yàn)樗刂浦?xì)胞分裂的頻率。APC基因的突變可以消除這種控制，使細(xì)胞迅速分裂并發(fā)生癌變。
我們腸道中“漂浮”著30種膽汁酸，幫助消化食物、吸收膽固醇、脂肪和脂溶性營(yíng)養(yǎng)素。在過(guò)去的四十年中，Evans和他的同事研究了膽汁酸的作用。該實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，膽汁酸通過(guò)一種名為Farnesoid （FXR）的蛋白質(zhì)向腸道干細(xì)胞發(fā)送激素信號(hào)。
研究的第一作者、Salk大學(xué)博士后傅婷(Ting Fu，音譯)從APC突變小鼠模型的線索入手。這些小鼠出現(xiàn)了結(jié)腸直腸癌的早期信號(hào)，因此她決定同時(shí)監(jiān)測(cè)小鼠膽汁酸水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，已知與FXR相互作用的膽汁酸的種類在癌癥發(fā)生的同時(shí)增加了，而且額外膽汁酸的存在加速了癌癥的進(jìn)展。
“我們發(fā)現(xiàn)，癌癥的增長(zhǎng)與膽汁酸密切相關(guān)，”Salk的資深科學(xué)家、該研究的共同通訊作者M(jìn)ichael Downes說(shuō)，“我們的實(shí)驗(yàn)表明，保持膽汁酸的平衡是減少癌癥生長(zhǎng)的關(guān)鍵。”
高脂肪飲食火上澆油
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，給這些小鼠喂食高脂肪的食物就像是火上澆油。
高脂肪的食物會(huì)增加兩種特定膽汁酸的含量，這兩種膽汁酸會(huì)抑制FXR的活性。腸道想要自我修復(fù)，F(xiàn)XR會(huì)使這一修復(fù)過(guò)程緩慢、穩(wěn)定和安全地進(jìn)行。當(dāng)膽汁酸抑制FXR時(shí)，一些干細(xì)胞就開(kāi)始快速生長(zhǎng)并積累DNA損傷。
“我們知道高脂肪飲食和膽汁酸都是導(dǎo)致癌癥的危險(xiǎn)因素，但我們沒(méi)想到它們會(huì)同時(shí)影響腸道干細(xì)胞中的FXR。” 研究人員說(shuō)道。
有APC突變的小鼠出現(xiàn)了良性的腺瘤。在人類中，腺瘤常見(jiàn)于腸道，通常在結(jié)腸鏡檢查時(shí)切除。這些增生通常需要幾十年的時(shí)間才會(huì)轉(zhuǎn)化為惡性腺癌。然而，當(dāng)喂食高脂肪食物時(shí)，這些小鼠的腺瘤很快就會(huì)癌變。
這或許就解釋了，為什么年輕人中結(jié)腸直腸癌死亡率的上升。隨著高脂肪飲食在美國(guó)變得越來(lái)越普遍，越來(lái)越多的APC突變患者通過(guò)這些飲食加速了癌癥的生長(zhǎng)。
潛在的新抗癌武器
既然弄明白了癌癥加速生長(zhǎng)的原因，那能否根據(jù)這一細(xì)胞機(jī)制，找到新的抗癌武器呢？研究人員做了嘗試。他們使用了一種名為FexD的分子來(lái)激活腸道干細(xì)胞中的FXR。FexD似乎可以抵消小鼠器官模型和人類結(jié)腸癌細(xì)胞系中不平衡膽汁酸造成的損害。
研究小組也強(qiáng)調(diào)，在FexD用于人體試驗(yàn)之前還需要進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)，但這種候選藥物很有潛力：它可以到達(dá)結(jié)腸，而且只對(duì)FXR起作用，因此它產(chǎn)生的副作用應(yīng)該比其他藥物更少。
雖然結(jié)腸癌被認(rèn)為是無(wú)法治愈的，但這項(xiàng)研究或許為理解和治療結(jié)腸癌開(kāi)辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域。
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