化學(xué)創(chuàng)新藥物的整個(gè)發(fā)展過程可以分為苗頭化合物——先導(dǎo)物——候選藥物——處方藥物,而候選藥物的確定是其中最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié),但也離不開先導(dǎo)化合物結(jié)合藥效、藥代、安全性和物化性質(zhì)的多維空間優(yōu)化操作。目前化合物初步篩選時(shí)比較流行的依據(jù)就是“類藥5規(guī)則”也稱Lipinski規(guī)則,如下:
1. <5個(gè)氫鍵供體(HD);
2. <10個(gè)氫鍵受體(HA);
3. MW<500;
4. Log P<5(或者M(jìn)LogP<4.15),一般認(rèn)為logP(0~3)化合物的胃腸道吸收,滲透性和溶解度存在良好的平衡。
5. <10個(gè)可旋轉(zhuǎn)的鍵(FRB)。
然而最近獲批的新藥,從分子量角度來看,很多卻不符合該MW<500的標(biāo)準(zhǔn),如用于子宮肌瘤的GnRHR 拮抗劑Relugolix、治療慢性免疫性血小板減少癥Syk抑制劑Fostamatinib disodium hexahydrate、治療血小板減少癥的TpoR激動(dòng)劑Avatrombopag Maleate、治療青光眼和眼壓過高的EP2激動(dòng)劑Omidenepag isopropyl以及恒瑞的乳腺癌新藥Pyrotinib Maleate等,且核苷酸類抗病毒 藥、多肽類藥物、激素類藥物的分子量往往都是較大的。這讓大家看來在獲取優(yōu)秀的ADMET性質(zhì)時(shí),分子量標(biāo)準(zhǔn)降低。近幾年獲批藥物的分子量呈現(xiàn)增大趨勢(shì)。隨著大分子、生物藥的行情高漲,小分子存在感降低,然而看看基藥目錄,以及納入醫(yī)保范圍的新藥,還是小分子占主要地位。
然而事實(shí)上也的確如此,查文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),2011年,Walters及其同事整理了50年內(nèi)批準(zhǔn)藥物的理化性質(zhì),發(fā)現(xiàn)早期(1959-1964)批準(zhǔn)藥物的分子量范圍主要為300-360,后隨著時(shí)間的推移,分子量逐漸增加,至2005-2009獲批藥物分子量主要為360-440。去年JMC刊了一篇綜述《Lead-like Drugs: A Perspective》,作者對(duì)2011-2017年FDA和EMA最新批準(zhǔn)的新藥(分子量>2000的未包括)以及2014年以來美國(guó)TOP200的處方藥(包括品牌藥和仿制藥)進(jìn)行了分子量的調(diào)查,見下圖。該調(diào)查顯示,在2011-2016年期間,146種最新批準(zhǔn)的藥物中有25種(17%)分子量低于典型的300-440范圍,有近70(約48%)種藥物分子量>440。而在2017年,高分子量藥物趨勢(shì)仍持續(xù)存在,F(xiàn)DA批準(zhǔn)藥物64%的分子量>440,而分子量<300的不足11%。Top200處方藥中有160種低分子量藥物,其中57種分子量低于300(36%)。Top200處方藥物中高分子量的占比才20%。因此也可以看出,小分子量藥物的使用目前仍舊是最為廣泛的。
圖1.2011-2016年獲批新小分子藥物和2014年以來美國(guó)Top200處方藥的分子量分布
(來源于參考文獻(xiàn))
其實(shí)那篇文獻(xiàn)主要是介紹lead-like藥物的(或分子量<300),討論了16個(gè)lead-like藥物,按照來源分為三類,lead-like篩選產(chǎn)生的,如tavaborole、crisaborole、ataluren;藥物化學(xué)優(yōu)化,或者對(duì)已知lead-like藥物、天然產(chǎn)物衍生的,如lorcaserin、tasimelteon、pomalidomide,以及生物和臨床試驗(yàn)(如代謝、天然產(chǎn)物、再利用)努力獲得的,如dimethyl fumarate、pirfenidone、Eslicarbazepine Acetate、Teriflunomide、Migalastat。其中不乏藥物發(fā)現(xiàn)有趣的例子,感興趣的可以找文獻(xiàn)看看。
因筆者最近重看《Drug-like: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization》,且主要側(cè)重于腫瘤藥物研發(fā),所以整理了2018年最新在美國(guó)、歐盟、日本、中國(guó)獲批的腫瘤新藥中小分子的理化性質(zhì)情況,以結(jié)合學(xué)習(xí),在此與大家分享,具體見下表所示。從表中可以看出,游離態(tài)發(fā)現(xiàn)分子量50%以上分子量在440以上,其他處于300-440,無文獻(xiàn)里說的lead-like藥物(分子量<300),不過氫鍵供體都是在5規(guī)則范圍的,而氫鍵受體和游離態(tài)自由基有少數(shù)幾個(gè)壓邊,個(gè)別相差較遠(yuǎn)。
參考
1. Lead-like Drugs: A Perspective
2. 《Drug-like: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization》;《類藥性質(zhì):概念、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與方法:從ADME到安全性優(yōu)化》
3. 藥物分子設(shè)計(jì)的策略:苗頭和先導(dǎo)物的品質(zhì)決定新藥的成敗,郭宗儒
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