羅氏（Roche）公司宣布，該公司與基因療法明星公司之一Spark Therapeutics達成并購協(xié)議，將以約43億美元的價格收購Spark公司及其基因療法產(chǎn)品和研發(fā)管線。這一重磅新聞也再次將Spark公司推到了聚光燈之下。這家公司開發(fā)的Luxturna是首款“體內給藥式”基因療法，用于特定遺傳性眼疾的治療。該公司目前的療法研發(fā)管線中還包括治療血友病、溶酶體貯積癥，以及神經(jīng)退行性疾病的在研療法。

       Spark公司的創(chuàng)建和成長離不開兩位杰出女科學家的研究和努力。她們是公司總裁兼研發(fā)負責人Katherine（Kathy）A. High博士，和賓夕法尼亞大學（UPenn）眼科教授Jean Bennett博士。今天，藥明康德微信團隊將和讀者們回顧Spark公司的“前世今生”，講一講基因療法研發(fā)過程中的故事。

       早在2000年，在三只小狗身上的實驗就讓她看到了基因療法成功的希望...

       Jean Bennett博士一直是一名基因療法研究工作者。在1992年，她成為UPenn眼科系的教授，研究治療眼科遺傳病的基因療法。當時，UPenn醫(yī)學院是基因療法研究的中心之一，著名學者Jim Wilson博士率領著世界領先的科學團隊在進行最尖端的基因療法研究。

       然而在1999年，災難不期而至：一位名為Jesse Gelsinger的18歲男生在Wilson博士主持的基因療法臨床試驗中因為基因療法引發(fā)的免疫反應而去世，這一事件讓基因療法領域的研發(fā)陷入停頓，并在隨后的很長時間里成為籠罩這一領域的陰影。

       Jean Bennett博士并沒有因此而放棄她的研究，她找到了一些來自美國NIH的資助，UPenn也沒有因為Gelsinger的去世而中止她的研究。 在2000年，她在一窩失明的瑞典伯瑞犬（Swedish briard dog）中進行的實驗獲得了突破性的成功。這些小狗失明的原因是由于在RPE65基因上出現(xiàn)的突變。當研究人員在3只三個月大的小狗眼中注射基因療法后，只過了兩周時間，失明的小狗們就能夠重見光明。它們不再是謹小慎微的樣子，而是在院子里到處跑。

       “那時我就知道，基因療法終將獲得成功，”Bennett博士說：“我們需要研究如何用它來幫助失明的兒童。”

       然而，當Bennett教授開始在兒童中進行臨床試驗時，時間又已經(jīng)過去了將近十年。Christian Guardino是第一批接受基因療法的兒童之一。2013年，當醫(yī)生摘下他的眼罩后，他睜開雙眼時說的第一句話是：“媽媽？爸爸？是你們么？”試驗成功了！四年之后，F(xiàn)DA批準了這款基因療法。而將這一基因療法從實驗室里的突破性研究最終轉化成為造福失明兒童的創(chuàng)新療法，離不開Kathy High博士的努力。

       Kathy High博士是一位杰出的血液學家，她的夢想是治愈世界上的血友病，而Spark公司的在研基因療法可能讓她離實現(xiàn)這一夢想又近了一步。High博士和Bennett一樣，在1992年來到UPenn。當時她與一家名為Avigen的公司合作進行基因療法的研究。因為Jesse Gelsinger的去世，這家公司最終停止了對基因療法的研究。High博士陷入研發(fā)經(jīng)費不足的困境。

       于是在2004年，她找到了費城兒童醫(yī)院（The Children’s Hospital of Philadelphia, CHOP）首席執(zhí)行官Steven M. Altschuler博士，希望獲得他的資助來開發(fā)臨床級別的病毒載體，用于遞送治療血友病的基因療法。不僅如此，她希望獲得支持建立臨床中心，招募頂尖的科學家和臨床試驗管理員。

       “我當時覺得他不會同意。”High博士說。因為Jesse Gelsinger在UPenn進行的臨床試驗中去世，在這里克服對基因療法的疑慮尤其困難。

       然而Altschuler博士了解High博士的研究，他覺得基因療法在科學知識和技術方面都已經(jīng)取得了進步，他準備冒一下險。經(jīng)過一周的考慮，Altschuler博士決定承諾5000萬美元的投資幫助High博士運營專注于基因療法的臨床中心。然而他有一個要求，High博士的臨床研究不能只圍繞著血友病。因為CHOP專注于兒童疾病的背景，新臨床中心需要包括能夠幫助兒童的臨床研究。“我需要能夠告訴大家這一研發(fā)平臺能夠造福患有遺傳病的兒童。”Aleschuler博士說。

       Jean Bennett博士的機會來了，她的研究治療導致兒童失明的遺傳病。High博士決定邀請Bennett博士加盟，這將滿足Altschuler博士的要求。

       “那天，Kathy來敲我辦公室的門，”Bennett博士回顧道：“她說，Jean，你想在費城兒童醫(yī)院開展治療視網(wǎng)膜色素變性的臨床試驗么？”聽到這個消息Bennett博士驚呆了！終于，她可以在兒童身上進行臨床試驗，而不是在小鼠或兔子身上進行實驗。“我只花了千分之一秒的時間就答應了。”Bennett博士說。

       在兒童中的臨床試驗在2007年開始，隨后幾年中，基因療法展現(xiàn)出非常出色的結果。接受療法治療的最初那批兒童中的Christian Guardino，因為演唱方面的天賦在“美國達人秀”真人秀節(jié)目上大放異彩。而這一次，當觀眾為他起立鼓掌時，他能夠看得清清楚楚，真真切切。

       而曾經(jīng)大膽支持Jean Bennett博士和Kathy High博士研究的Steven Altschuler博士，在2011年再度助力促成了Spark公司的創(chuàng)建。Spark公司最初成立時獲得的第一筆投資并不是來源于風險投資人或者醫(yī)藥公司，而是費城兒童醫(yī)院。這時Jean Bennett博士治療遺傳性眼病的基因療法已經(jīng)處于3期臨床開發(fā)階段，而High博士治療B型血友病的基因療法也獲得了積極進展。她們都需要更多的資金來推動療法的進一步開發(fā)。Altschuler博士敏銳地看到了這些基因療法的積極前景，他與High博士的再度合作讓CHOP承諾5000萬美元助力Spark公司的創(chuàng)建。

       2013年Spark公司正式創(chuàng)建，2015年，該公司成功IPO，2017年，Luxturna獲批。如今，Spark已經(jīng)成為了基因療法領域的領先公司之一。該公司開發(fā)的病毒載體能夠向多種組織遞送基因療法。除了已經(jīng)獲批的Luxturna，該公司的視網(wǎng)膜遞送技術還催生了治療無脈絡膜癥的SPK-7001。這一療法目前在1/2期臨床中接受檢驗。

       ▲Spark公司運用視網(wǎng)膜遞送技術的基因療法研發(fā)管線（圖片來源：Spark公司官網(wǎng)）

       靶向肝 臟的遞送方式可以用于治療血友病和溶酶體貯積癥等疾病。其中，與輝瑞（Pfizer）公司合作開發(fā)，治療B型血友病的fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）已經(jīng)進入3期臨床試驗。治療A型血友病的SPK-8011也預計將在今年進入3期臨床階段。

       ▲Spark公司運用肝 臟遞送技術的基因療法研發(fā)管線（圖片來源：Spark公司官網(wǎng)）

       該公司開發(fā)的病毒載體還能夠穿越血腦屏障，向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送基因療法。治療一種Batten病的在研療法SPK-1001預計在今年晚些時候展開臨床期試驗。Spark同時還在開發(fā)治療亨廷頓?。℉D）的臨床前基因療法。

       Spark的中文意思是“火花”。對于因為遺傳因素導致失明的兒童患者來說，Spark的基因療法就像黑暗中的火花，為他們帶來了光明和希望。而當基因療法遭受挫折，籠罩在失敗的陰影中時，像Jean Bennett博士和Kathy High博士一樣的研究人員，在黑暗中前行，終于用她們的研究成果，像火花一樣再度點燃了業(yè)界和人們對基因療法的熱情和期盼。羅氏對Spark公司的收購是業(yè)界關注基因療法的有力證明。我們期待Spark公司能夠據(jù)繼續(xù)銳意進取，在基因療法領域燃起絢麗的焰火。

       參考資料：

       [1] Roche enters into definitive merger agreement to acquire Spark Therapeutics. Retrieved February 25, 2019, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-02-25.htm.

       [2] Spark Therapeutics. Retrieved February 25, 2019, from http://sparktx.com/

       [3] Philly’s Spark Therapeutics Is Revolutionizing Medicine. Retrieved February 25, 2019, from https://www.phillymag.com/business/2018/09/08/spark-therapeutics-pharmaceutical-start-up/

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