步入2018年以來，因?yàn)樗幤饭に囎兏稽c(diǎn)爆的雷頻繁出現(xiàn)，最典型的如長春長生。這場因?yàn)殡S意變更工藝參數(shù)和設(shè)備而使全行業(yè)為之震動的問題**事件，其背后正是藥品生產(chǎn)工藝隨意變更而為藥品質(zhì)量安全帶來的重大隱患。這讓整個行業(yè)的神經(jīng)再次繃緊。

      無論是從企業(yè)自身角度來講還是從國家監(jiān)管層面出發(fā)，使藥品生產(chǎn)工藝變更的管理更規(guī)范化，防止更嚴(yán)重的藥品安全事件爆發(fā)，已經(jīng)迫在眉睫，必須引起足夠重視。

      單從監(jiān)管層面來看，監(jiān)管機(jī)構(gòu)并非沒有意識到藥品工藝變更給藥品安全所帶來的巨大隱患。2016年8月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱“原食藥監(jiān)總局”）發(fā)布《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見稿）》，將新一輪的工藝核查風(fēng)暴正式拉開。文件的內(nèi)容一針見血：仍有部分2007年前批準(zhǔn)上市的品種，未按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)、改變生產(chǎn)工藝不按規(guī)定研究和申報。

      而據(jù)中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會此前組織行業(yè)近百家企業(yè)所進(jìn)行的問卷調(diào)研和實(shí)際訪談顯示，86.21%的企業(yè)的2007年前批準(zhǔn)上市品種曾進(jìn)行過工藝變更，而只有22.41%的企業(yè)選擇了進(jìn)行補(bǔ)充申報。

      通過調(diào)研集合行業(yè)專家意見提供了關(guān)于藥品生產(chǎn)工藝核對和工藝變更管理的相關(guān)建議，并對此針對性提出了五項(xiàng)具體解決辦法。

      1、超八成企業(yè)生產(chǎn)工藝變更未申報

      為準(zhǔn)確了解中國醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)生產(chǎn)工藝變更的真實(shí)狀態(tài)，此前，中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會組織對廣東、浙江、遼寧、重慶等省市中藥、化學(xué)藥、生物藥、原料藥等近百家相關(guān)企業(yè)進(jìn)行了問卷調(diào)研和實(shí)際訪談。結(jié)果顯示，絕大部分藥企都進(jìn)行過生產(chǎn)工藝變更，且大部分企業(yè)未完成工藝變更補(bǔ)充申請。

      調(diào)查要求企業(yè)對2007年前獲批的品種，按照存在生產(chǎn)工藝變更情況產(chǎn)品占所有品種的比例劃分了6個檔次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅13.79%的企業(yè)無生產(chǎn)工藝變更情況。也就是說，在樣本中超過八成的藥企或多或少都進(jìn)行過生產(chǎn)工藝變更。

      再進(jìn)一步對工藝變更后是否進(jìn)行補(bǔ)充申請的情況調(diào)研，結(jié)果顯示，只有22.41%的企業(yè)選擇完成了補(bǔ)充申請，而剩下的企業(yè)都存在未按照規(guī)定完成變更生產(chǎn)工藝補(bǔ)充申請的情況。

      那么企業(yè)為何不按規(guī)定進(jìn)行補(bǔ)充申請？受訪企業(yè)歸納出三個主要原因：

      一是企業(yè)與藥監(jiān)部門對微小變更、中等變更、重大變更的理解不同；在實(shí)際操作中，由于生產(chǎn)工藝包括的內(nèi)容很多且情況復(fù)雜，致使企業(yè)與藥監(jiān)部門對變更的歸類理解不一致，從而有的企業(yè)不知道實(shí)際發(fā)生的工藝變更應(yīng)提交補(bǔ)充申請還是只需要內(nèi)部備案。超過62%的企業(yè)都存在這方面的原因。

      二是完成生產(chǎn)工藝變更的補(bǔ)充申請需耗費(fèi)大量資金與時間成本；三是完成生產(chǎn)工藝變更的補(bǔ)充申請流程長、時間久。同樣有50%到60%的企業(yè)困擾于此。

      除此之外，還存在諸多原因?qū)е缕髽I(yè)不愿意主動進(jìn)行生產(chǎn)工藝變更的申報，例如出于對泄露自家工藝秘密的擔(dān)心，以及獲批藥品長期未放大生產(chǎn)等，這些原因分別也占到了27.59%和24.14%的比例。

      2、生產(chǎn)工藝變更為何難規(guī)范管理？

      實(shí)際上，國家層面對于藥品生產(chǎn)工藝變更的關(guān)注由來已久并且很早就開始有所行動。

      早在2007年和2009年，監(jiān)管部門分別對注射劑和基本藥物進(jìn)行了工藝核查；2016年8月則是原食藥監(jiān)總局的新一輪工藝核查風(fēng)暴，到2017年，原食藥監(jiān)總局又連發(fā)《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》兩文，指導(dǎo)企業(yè)對已上市藥品擬變更生產(chǎn)工藝開展研究。

      但一直以來，藥品工藝變更大多不報備的情況仍然顯著，更重要的是，因生產(chǎn)工藝變更導(dǎo)致的藥品質(zhì)量安全事件愈發(fā)嚴(yán)重。

      究其原因，首先是因?yàn)榇嬖诒姸鄽v史遺留問題?；厮菟幤繁O(jiān)管的歷史，在2001年以前國家的藥品注冊分散在各個省市區(qū)，因而或多或少存在標(biāo)準(zhǔn)不一的情況；到了2000年~2006年期間，出現(xiàn)了藥品注冊報批數(shù)量飆升的現(xiàn)象，申報資料亂象紛呈，甚至存在倒賣資料。因此當(dāng)時很大一部分申報的工藝用于實(shí)際生產(chǎn)時會有出入，企業(yè)為了生產(chǎn)出合格的藥品不得不更改生產(chǎn)工藝。

      另外，有的藥企為了工藝的保密，在申報時會作出虛假工藝陳述，或者故意提交不完整或參數(shù)模糊的注冊工藝。

      隨著科技發(fā)展和產(chǎn)業(yè)升級，現(xiàn)實(shí)條件下藥品的生產(chǎn)工藝會因很多客觀因素而更改。在中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會組織的調(diào)查中，技術(shù)革新、藥典等各類標(biāo)準(zhǔn)的提升、生產(chǎn)場所及生產(chǎn)設(shè)備改變、適應(yīng)放大生產(chǎn)等成為藥企變更生產(chǎn)工藝的幾個最主要的原因。

      而從現(xiàn)實(shí)監(jiān)管層面來看，的確也存在很多挑戰(zhàn)。

      有行業(yè)專家認(rèn)為，中國現(xiàn)在有16.7萬個藥品批準(zhǔn)文號，但許多原始申報工藝已經(jīng)丟失，企業(yè)自行變更生產(chǎn)工藝的問題非常普遍，監(jiān)管部門難以“摸清底數(shù)”。因此，當(dāng)前并不是大多數(shù)企業(yè)都能提供產(chǎn)品批準(zhǔn)生產(chǎn)時的生產(chǎn)工藝資料，很多企業(yè)只能提供部分產(chǎn)品批準(zhǔn)工藝資料甚至無法提供。

      事實(shí)上，據(jù)中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會的調(diào)研統(tǒng)計顯示，關(guān)于批準(zhǔn)工藝的完整性，實(shí)際上只有36.21%的企業(yè)能夠提供產(chǎn)品批準(zhǔn)生產(chǎn)時的生產(chǎn)工藝資料，超過一半的企業(yè)只能提供部分產(chǎn)品批準(zhǔn)工藝資料。而5.17%的企業(yè)則完全無法提供相關(guān)資料。

      還有專家表示，監(jiān)管缺乏震懾力、日常監(jiān)管技術(shù)滯后也或多或少影響藥品生產(chǎn)工藝變更的規(guī)范管理。他指出，在歐美等發(fā)達(dá)國家，監(jiān)管部門已使用數(shù)字化手段等新技術(shù)對藥品的生產(chǎn)流程進(jìn)行監(jiān)管，造假或工藝違規(guī)操作等不良行為能有效被發(fā)現(xiàn)和懲治。

      3、如何規(guī)范監(jiān)管？

      由于絕大多數(shù)制藥企業(yè)都不同程度地對原有工藝進(jìn)行了調(diào)整更改，但由于報批報備制度滯后繁瑣，使得很多企業(yè)沒有履行變更程序。但毋庸置疑的是，這一影響藥品質(zhì)量安全的重大隱患急需根除。因此行業(yè)協(xié)會聯(lián)合提出如下建議：

      首先，細(xì)化明確不同變更類別的內(nèi)涵。建議指出按照已上市藥品技術(shù)變更指導(dǎo)原則，將變更分為三類，且分別有不同的管理要求。

      因?yàn)樵趯?shí)際操作中，由于生產(chǎn)工藝內(nèi)容多且雜，致使企業(yè)與藥監(jiān)部門對變更的歸類理解不一致，從而有的企業(yè)不知道實(shí)際發(fā)生的工藝變更應(yīng)提交補(bǔ)充申請還是只需要內(nèi)部備案。因此需要組織專家進(jìn)一步細(xì)化并明確不同變更類別的內(nèi)涵，指導(dǎo)地方和企業(yè)開展相關(guān)工作。

      第二，分階段開展工藝變更自查核查工作。藥品生產(chǎn)工藝變更的自查核查和整改涉及到大部分企業(yè)，對不同類型的產(chǎn)品，比如口服固體制劑、中成藥、注射劑、血液制品、**等，按照一定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，分階段完成。另外發(fā)揮生產(chǎn)監(jiān)督（GMP檢查）的作用，特別是對非重大變更，在GMP檢查中增加對該部分的檢查力度，關(guān)注非重大變更的自行評估和資料完整性。

      第三，分層次完成補(bǔ)充申請申報工作。為了提升藥品生產(chǎn)工藝自查核查的效率，降低時間成本，建議針對藥品生產(chǎn)工藝自查核查的補(bǔ)充申請，I類變更企業(yè)內(nèi)備案，II類變更補(bǔ)充申請?zhí)峤坏胤剿幈O(jiān)局，III類變更除部分特殊產(chǎn)品，如注射劑、血液制品、生物制品等，需提交國家藥監(jiān)局審評審批外，其余只要提交地方藥監(jiān)局即可。

      第四，尊重現(xiàn)實(shí)，允許企業(yè)根據(jù)現(xiàn)有工藝補(bǔ)充調(diào)整工藝檔案。相當(dāng)數(shù)量的企業(yè)原始申報的工藝不完整、不準(zhǔn)確，后續(xù)變更也未及時申報，面對這些現(xiàn)實(shí)問題，建議本著實(shí)事求是的原則，允許企業(yè)根據(jù)現(xiàn)有生產(chǎn)工藝補(bǔ)充調(diào)整工藝檔案，并重點(diǎn)核查企業(yè)現(xiàn)有工藝的穩(wěn)定性和可靠性。

      另外做好企業(yè)工藝保密工作，落實(shí)《關(guān)于加強(qiáng)藥品審評審批信息保密管理的實(shí)施細(xì)則》，建立藥監(jiān)部門對企業(yè)生產(chǎn)工藝資料的保密機(jī)制，打消企業(yè)在申報工藝時的顧慮。同時，借鑒國外DMF管理制度，建立原料藥工藝技術(shù)信息分層管理制度，允許制劑采購商能夠部分獲取原料藥生產(chǎn)技術(shù)信息。

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