前情回顧：前面我們介紹了歪果仁作死系列之鐳釷水事件以及黃胺酏劑事件，這兩件事如同兩個(gè)大耳刮子，終于把美國民眾和美國國會給扇醒了，由于法律監(jiān)管的缺失和無力，美國人民不停的在給藥商做小白鼠，而藥商卻賺的盆滿缽滿。在這個(gè)時(shí)候，F(xiàn)DA也動用一切力量，要求修訂1906年起草的《食品藥品法案》。經(jīng)過這一輪斗爭，FDA終于可以手握執(zhí)法權(quán)杖，面對整個(gè)美國食品藥品行業(yè)了。

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       蛻變的白頭鷹（IV）--從混亂之治到冰封王座

       四. 執(zhí)掌法杖

       現(xiàn)在我們先來回顧一下，從1906年到1937年，30年間，美國關(guān)于藥品和食品行業(yè)是什么一個(gè)情況：

       1. 監(jiān)管方：法規(guī)脆弱，監(jiān)管無力，懲罰虛設(shè)， FDA幾乎沒有執(zhí)法權(quán)，民間組織替代了很多真正監(jiān)管人員需要做的事情

       2. 生產(chǎn)商：吹噓內(nèi)容，名不符實(shí)，大量假藥，劣藥，無證保健品、藥品大肆泛濫，犯罪成本極低，犯錯(cuò)后僅僅接受罰款了事

       3. 醫(yī)療人員：有科學(xué)客觀，奔走呼吁的，也有收受回扣，伙同藥商一起欺騙患者的

       4. 食品藥品：沒有像樣的法規(guī)要求，隨意上市，隨時(shí)改變，適應(yīng)癥幾乎覆蓋所有人類能了解的一切，經(jīng)常出現(xiàn)死亡事件

       5. 美國人民：全美遍地小白鼠

       6. 媒體：有仗義執(zhí)言也有拿錢說話

       看一下這個(gè)情況，是否似曾相識，所有我們經(jīng)歷過的或者正在經(jīng)歷，其實(shí)美國在100年前，就已經(jīng)出現(xiàn)了，而由于體制問題和美國憲法，F(xiàn)DA只是站在那個(gè)位子上，茫然看著周圍的情況，焦慮而又無助。所以伯爵從一開始到現(xiàn)在寫了這么多，一方面是給大家一個(gè)印象，了解一下百年FDA是怎么走過來的，另一方面也是給我們自己樹立一個(gè)很好的參考。

       還是那句話，命中注定，1938年，洶涌的民意讓新的法案在國會通過。于是，6月25日，另一個(gè)羅斯?？偨y(tǒng)，美國歷史上最偉大的總統(tǒng)之一：富蘭克林羅斯福簽署了后來舉世聞名的《食品、藥品與化妝品法案》。還記得第一個(gè)法案是誰簽署的嗎？西奧多羅斯福，而西奧多羅斯福正是富蘭克林羅斯?？偨y(tǒng)的叔叔，一門雙總統(tǒng)，能比得上的也就只有后來的布什家族了。但是歷史上，兩位羅斯福總統(tǒng)的名聲要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于兩位布什總統(tǒng)。

       在新的法案中，擴(kuò)大了FDA的監(jiān)管權(quán)力，并且又如下要求

       1. 藥品標(biāo)簽必須清楚標(biāo)明如何安全使用

       2. 堅(jiān)決禁止藥品宣傳虛假療效

       3. 設(shè)定有毒物質(zhì)的安全限度

       4. 可對生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢查

       5. 在沒受懲罰和指控之前可以申請法院禁令

       藥品上市后監(jiān)管體系的雛形開始有系統(tǒng)的形成了。整個(gè)國家正式以法律形式授權(quán)FDA監(jiān)管藥品上市后的安全和有效性。

       寫到這里，需要回過頭說一下《純凈食品和藥品法案》之父威利局長。1930年對于FDA來說也是特殊的一年，因?yàn)樵谀且荒?，化學(xué)局正式改名為食品藥品監(jiān)管局FDA（一說1927年），而那一年，F(xiàn)DA的第一任局長哈維華盛頓威利先生辭世，葬于阿靈頓國家公墓，享年86歲。下葬在阿靈頓公墓，也可以體現(xiàn)出整個(gè)美國對他的認(rèn)可和贊揚(yáng)，長眠在那里是安息者無上的光榮。

       從1906年到1938年，整個(gè)美國社會通過32年的學(xué)習(xí)和教訓(xùn)，走了無數(shù)彎路，付出無數(shù)生命，才明白了藥品食品行業(yè)需要什么樣的監(jiān)管，知道了該怎么管，如何管，管什么。但是哪怕到了1938年，F(xiàn)DA包括整個(gè)美國全社會，有了這些意識，還只是集中于上市后的監(jiān)管，但是對于藥品上市的準(zhǔn)入要求，并沒有太多的要求?，F(xiàn)在的FDA另一支翅膀還沒有長硬，雖然能拍打雙翅，但是還談不上羽翼豐滿。也許上天還在等一個(gè)機(jī)會的成熟，然后幫FDA把剩下一支翅膀裝上。

       很快機(jī)會來了。1959年，參議員艾斯迪斯. 柯法福（Estes Kefauver）提出要求，因?yàn)楝F(xiàn)在醫(yī)學(xué)開始起飛，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基石：醫(yī)學(xué)科學(xué)也開始爆發(fā)性前進(jìn)，因此柯法福要求進(jìn)一步加強(qiáng)并且擴(kuò)大FDA的監(jiān)管權(quán)限，目的就是阻止那些療效不明的藥物上市。這個(gè)在現(xiàn)在看來簡直正確的不能再正確的要求，被國會毫不猶豫拒絕。這個(gè)時(shí)候，歐洲的一種新藥，狠狠扇了國會的耳光?，F(xiàn)代藥物史上非常著名的"反應(yīng)停事件"登上了舞臺。這個(gè)事件，伯爵想只要接受藥物警戒培訓(xùn)的同行，都會知道。1956年，用于換件妊娠反應(yīng)的止吐藥反應(yīng)停"沙利度胺"在德國上市，因?yàn)樾Ч@著，所以被全球推廣。但是到了美國的大門口，當(dāng)時(shí)FDA的審評員弗蘭西斯.凱爾西（Frances Oldham Kelsey）由于對沙利度胺的副作用表示懷疑，沒有批準(zhǔn)藥品上市。直到1960年，歐洲國家出現(xiàn)了大量上下肢特別短小甚至沒有手臂和腿，而手腳直接長在身上的嬰兒，也就是所謂的海豹肢嬰兒，同時(shí)這些新生兒還伴有心臟和消化道畸形。1961年，科學(xué)證實(shí)，這些都是反應(yīng)停的原因，歐洲一片混亂。而凱爾西一個(gè)人，守住了美國的國門，全美國的媽媽逃過一劫。但是，由于當(dāng)時(shí)數(shù)千名美國醫(yī)生獲得了工250萬片藥品用于臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA雖然找回部分，但是美國任然出現(xiàn)了17個(gè)海豹肢嬰兒。原因就是FDA當(dāng)時(shí)沒有權(quán)限管理藥品在美國的臨床試驗(yàn)。

       1962年，又是大量的慘劇，讓國會通過了大名鼎鼎的《Kefauver-Harris修正案》簡稱KH修正案。又稱為"零風(fēng)險(xiǎn)管制"。而凱爾西女士也被當(dāng)時(shí)肯尼迪總統(tǒng)授予美國榮譽(yù)的聯(lián)邦公民服務(wù)杰出勛章（Medal for Distinguished Federal Civilian Service）。

       KH修正案表明FDA現(xiàn)代審評框架基本搭建完成，接下來僅僅需要對各個(gè)方面進(jìn)行細(xì)化。由于KH修正案太重要，它是百年FDA三個(gè)最重要的里程碑中，最后一個(gè)，也是最重要的一個(gè)，因此這里伯爵特別摘錄主要的要求，寫在這里并且我會逐一做一些解讀。

       1. 確定藥品廣告申請制度：處方藥品廣告管理的權(quán)限從聯(lián)邦貿(mào)易委員會移交給FDA，并要求制藥商必須在標(biāo)簽上說明藥品副作用。

       在我們國家，處方藥只能在專業(yè)的醫(yī)藥報(bào)刊進(jìn)行廣告宣傳，而美國不一樣，美國處方藥可以在任何媒體做廣告，之前藥品的廣告管理是聯(lián)邦貿(mào)易委員會，其實(shí)就是各個(gè)部門派出一兩個(gè)代表，組成一個(gè)委員會，最在行的就是扯皮拉筋，最不在行的就是專業(yè)判斷。現(xiàn)在藥品廣告管理權(quán)限被移交到了真正懂得藥品的FDA手里。于是各個(gè)藥商做廣告的好日子到頭了。各位現(xiàn)在去美國，可以發(fā)現(xiàn)其實(shí)美國的處方藥廣告并不多，因?yàn)镕DA嚴(yán)格要求處方藥如果做廣告，必須把各類不良反應(yīng)，不管有的沒的，都要用顯眼的方式投放在廣告最顯眼的地方。這樣一來，處方藥生廠商反而會擔(dān)心嚇到美國人民，所以很少投放廣告，這樣之前一直困擾美國政府的虛假廣告問題就從根本上解決了。

       2. 要求所有藥品必須向FDA提交安全性和有效性證明

       1) 1938年以后上市的所有藥品必須向FDA提交安全性和有效性證據(jù)，并且在審核每一例的基礎(chǔ)上評估其療效。

       2) 第一次要求制造商在新藥上市前必須向FDA提供臨床試驗(yàn)證明的安全性和有效性雙重信息。

       3) FDA有權(quán)力將已上市的但被認(rèn)為缺乏安全性或者缺乏有效性的藥品從市場上取締

       4) 制藥公司必須保留所有藥品的不良反應(yīng)記錄

       在這里面，第一條換成我們現(xiàn)在的話說就是藥品上市后再評價(jià)，也就是我們現(xiàn)在掛在嘴巴的FDA的仿制藥一致性評價(jià)，在隨后的1966年，F(xiàn)DA對1938年到1962年批準(zhǔn)的4000個(gè)藥品的有效性進(jìn)行再評價(jià)。這個(gè)我們也不陌生把，我們目前對2007年以前批準(zhǔn)的仿制藥進(jìn)行再評價(jià)。而1968年，F(xiàn)DA出臺了《藥品有效性研究方案》就是所謂的DESI（Drug Efficacy Study Implementation）。各位如果想要去看美國是怎么做仿制藥一致性評價(jià)的，直接就可以去看這個(gè)DESI，但是很遺憾，由于文件太老，在FDA的網(wǎng)站上只能找到只言片語。

       所以各位醫(yī)藥行業(yè)的從業(yè)老板們，以后聽到某人說什么了解美國藥品一致性評價(jià)，你就再追問一下，他們什么時(shí)候做的，法規(guī)叫什么，結(jié)果怎么樣?；具@個(gè)人會支支吾吾說不出來，那么您就可以用伯爵上面這段話裝個(gè)逼，絕對吸引眼球，因?yàn)殛P(guān)于DESI，很多目前在美國本土從事法規(guī)注冊工作的美國人都說不清楚。

       3. 制訂新藥研究和審批的程序：新藥提出申請60天內(nèi)FDA未提出反對，藥品便可以自行上市。

       藥品上市審評的理念被提出，并且審評時(shí)限以及FDA審評超時(shí)如何處理，都得到了明確，這一理念也帶入了后來同樣大名鼎鼎的《處方藥審評付費(fèi)法案》（The Prescription Drug User Fee Act）（PDUFA）以及《仿制藥審評付費(fèi)法案》（The Generic Drug User Fee Act）（GDUFA），而PDUFA和GDUFA號稱美國新藥審評和仿制藥審評的兩大基石。但是后來證明，當(dāng)時(shí)這個(gè)60天的時(shí)間太樂觀了。

       4. 在美國的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須實(shí)施GMP

       跟隨這個(gè)法案，F(xiàn)DA于1963年頒布了世界上第一部GMP法案，自此，監(jiān)督實(shí)施GMP成為保障藥品質(zhì)量和用藥安全有效的可靠措施。當(dāng)時(shí)GMP的基本原則是：保證生產(chǎn)藥品符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證藥品質(zhì)量的均一性；防止藥品生產(chǎn)中的混批、混雜、污染和交叉污染等。

       KH修正案直接幫助FDA建立了"零風(fēng)險(xiǎn)管制"的政策體系，并且一直持續(xù)了30年，到1984年另外一個(gè)法案，也就是我們這個(gè)連載的主角Hatch-Waxman Act出臺，情況才發(fā)生了變化。

       我們先來看一下當(dāng)時(shí)全世界在干嘛，1966年英國全心全意在舉辦世界杯，歐洲大陸國家抱在一起心驚膽戰(zhàn)的在面對蘇聯(lián)這頭北極熊的怒吼，蘇聯(lián)舉整個(gè)華約之力在吹捧勃列日涅夫上臺以及登錄月球，日本在乖乖的戰(zhàn)后重建，韓國還在警惕的看著38線對面的鄰居，1966年的中國開始了為期10年大運(yùn)動，澳大利亞偏安一隅，與世無爭。那些將來在全世界舉足輕重的國家，只有美國把食品藥品的監(jiān)管作為國會討論的內(nèi)容。也許美國人民不知道，美國國會也不知道，美國醫(yī)藥行業(yè)更不知道，甚至FDA自己都不知道，當(dāng)KH修正案出來以后，F(xiàn)DA已經(jīng)成為了當(dāng)時(shí)全世界首屈一指的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，并且在藥品監(jiān)管這條道路上一騎絕塵，登頂醫(yī)藥監(jiān)管的冰封王座。

       方法對了，方向?qū)α耍砟顚α?，再加上?jiān)持不懈的努力，那么剩下的就交給上帝吧。于是上帝伸出手拉住FDA開始往前走，全世界其他國家的同行開始被遠(yuǎn)遠(yuǎn)的甩在身后一直到現(xiàn)在。現(xiàn)在如果要去比較一個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)落后美國FDA多久，只要把相對應(yīng)的法規(guī)拿出來，對照一下這個(gè)國家相應(yīng)的法規(guī)是什么時(shí)候頒布的，F(xiàn)DA是什么時(shí)候頒發(fā)的，大概就明白了。

       落筆到此，不知道各位讀者在想什么，是不是和伯爵一樣，千言萬語不知道如何表達(dá)。在FDA的成長簡史中，我們可以發(fā)現(xiàn)美國式民主最基本的運(yùn)作方式，以及它看起來似乎讓人難以容忍的低效，謹(jǐn)慎和遲鈍。但正是在反復(fù)的民意，國會，行業(yè)，監(jiān)管各方較量中，在政府、市場和人民各方利益的博弈下，無數(shù)美國民眾作為試驗(yàn)品的前提下，當(dāng)初那只憤怒的小鳥終于蛻變成了白頭海雕，張開了那一對被民眾生命與行業(yè)發(fā)展淬煉60年的翅膀，一飛沖天，居高臨下以上帝視角保護(hù)著美國國民的身體健康，并且不停的作出了讓人贊嘆的卓越貢獻(xiàn)。

       任何法案都是有利有弊的，作為FDA的里程碑KH修正案，同樣也有著自己非常明顯的不足。并且在之后的實(shí)施過程中，也影響著行業(yè)，其主要問題就是對于藥品的研發(fā)，生產(chǎn)，審評，審批以及上市制定了幾乎完美的數(shù)據(jù)要求，而科學(xué)的完美用到法規(guī)就是矯枉過正。所有的藥物開發(fā)都是一個(gè)科學(xué)探索和試錯(cuò)的過程，科學(xué)的可證偽性就決定其不可能完美無缺，因此，KH修正案頒布后，F(xiàn)DA在藥品審評時(shí)更加的小心謹(jǐn)慎，導(dǎo)致了藥品上市數(shù)量和速度明顯降低。而FDA要求提供有效性數(shù)據(jù)和證據(jù)，這就要求無論什么產(chǎn)品都必須做臨床試驗(yàn)，包括仿制藥。這直接導(dǎo)致了1962年到1983年，150多個(gè)原研藥在美國市場上橫行無阻，沒有任何企業(yè)愿意開發(fā)類似的仿制藥。而美國出現(xiàn)了藥物價(jià)格偏高，社會負(fù)擔(dān)和政府開支過重。于是又一次民怨沸騰，怨聲載道。在這種情況下，美國參議員Hatch以及眾議員Waxman在和大量醫(yī)生，患者以及仿制藥企業(yè)交談后，聯(lián)手向國會提出了一個(gè)法案，就是我們這次的主角法案《Hatch-Waxman Act》（下文簡稱HW法案）又叫做《藥品價(jià)格競爭與專利期補(bǔ)償法》。而HW法案的出臺，直接帶出了美國仿制藥競爭黑幕，F(xiàn)DA腐敗窩案，仿制藥信用降到谷底，原研藥聯(lián)手仿制藥壟斷市場，橙皮書，仿制藥的可替代性，專利鏈接等等等等一系列的事情。

       在接下來的故事里，伯爵會大家仔細(xì)講講HW法案，通過這個(gè)，可以明白美國法案的特點(diǎn)，以及美國政府如何來用政策影響市場，但愿這個(gè)可以作為我國仿制藥改革的一個(gè)參考。

       在了解FDA的蛻變之后，敬請各位讀者看官等待《蛻變的白頭鷹（V）：尷尬的仿制藥》。讓我們看看美國仿制藥產(chǎn)業(yè)又是如何崛起的！

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