陳志堅教授聯(lián)合團隊揭示免疫通路分子機制和全新功能

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來源：學術經緯

2019-03-08

本周在中國上海舉行的藥明康德健康產業(yè)論壇上，“2019生命科學突破獎”得主、德克薩斯西南醫(yī)學中心的陳志堅教授以《炎癥2030——現(xiàn)代疾病，千年病根》為題，娓娓道來他的獲獎工作如何解開免疫系統(tǒng)感知DNA的百年謎題。

專題演講余音未消，隔天我們就高興地看到，陳志堅教授帶領的研究團隊與其合作者在《自然》一天內共在線發(fā)表三篇論文！這三篇論文同時上線，不僅讓細胞內DNA激活免疫反應的信號傳遞過程愈加清晰，并且首次揭示了該信號通路在細胞自噬中的新功能，為靶向這一通路治療或預防自身免疫性疾病、傳染病以及某些癌癥提供了更清晰透徹的理論依據(jù)。

先天免疫是我們抵御外來病原體感染的第一道防線。在先前的研究工作中，陳志堅教授就鑒定出了在外源DNA侵入細胞后感知DNA的環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase， cGAS），并且發(fā)現(xiàn)，與DNA結合的cGAS會催化生成信號分子環(huán)鳥腺苷酸（cGAMP），信號分子繼而與內質網膜上的干擾素刺激蛋白STING結合。被激活的STING蛋白招募并激活絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶（TBK1），激活下游的一系列轉錄因子，誘導與炎癥相關的基因表達。

除了微生物的DNA會入侵細胞，有些自身病變也會讓本該局限在細胞核和線粒體內的DNA分子進入細胞質。cGAS對自身DNA的識別同樣會導致炎癥反應。因此，陳志堅教授發(fā)現(xiàn)的cGAS-STING通路也為治療自身免疫疾病提供了重要靶點。

在陳志堅教授與德克薩斯西南醫(yī)學中心生物物理學家白曉晨博士、張學武博士課題組合作的兩篇論文中，一項工作集中解決了cGAS-STING通路中STING蛋白被信使分子cGAMP激活的分子機制。研究團隊結合冷凍電鏡技術和生化實驗，首次對跨膜蛋白STING的全長結構做出解析，回答了蛋白二聚體如何活化的問題。非活性的二聚體結構和活性狀態(tài)下二聚體、四聚體的結構顯示，STING蛋白跨膜區(qū)和胞質區(qū)交叉組裝的構象變化形成了完整的二聚體。據(jù)報道，這組工作中，蛋白二聚體約80kDa，而結構解析的分辨率達到了4.0 ?，在技術上達到了一個里程碑。

另一項工作則集中解決了STING蛋白如何招募TBK1并被TBK1磷酸化的分子機制。根據(jù)結合cGAMP的全長雞源STING蛋白與人源TBK1蛋白形成的復合物結構，三個課題組組成的研究團隊發(fā)現(xiàn)，STING的C末端特異性地插入TBK1二聚體的溝槽內，實現(xiàn)對TBK1的招募；而TBK1反過來又磷酸化STING。關鍵位點的突變分析進一步驗證了STING與TBK1聚合體相互作用的這個信號傳導模式。

而在第三篇文章中，陳志堅教授率先的研究團隊發(fā)現(xiàn)，cGAS-STRING信號通路的下游不僅通過激活TBK1誘導干擾素和細胞因子等炎癥相關基因的表達，還通過不依賴于TBK1激活和干擾素誘導的機制激活另一種重要的代謝過程——細胞自噬。

說到細胞自噬，這是細胞清除受損或多余蛋白質、細胞器以及微生物的過程。細胞內形成被稱為自噬體的膜結構，像垃圾袋一樣包裹著待清除的物質，隨后被溶酶體吞噬。

研究人員發(fā)現(xiàn)，內質網膜上的STING在與信使分子cGAMP結合后會易位，轉到內質網-高爾基體中間體（ERGIC）再到高爾基體。ERGIC是在內質網與高爾基體之間的物質運輸小泡，而含有STING蛋白的ERGIC在自噬體形成過程中作為重要的膜來源，幫助關鍵蛋白LC3的脂質化。

那么，由cGAS-cGAMP通路誘導的自噬起著什么作用呢？在熒光標記LC3的細胞中，研究人員觀察到，STING誘導的自噬對于清除細胞質中的DNA和病毒都起到了重要作用。

更有意思的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，在相對簡單的動物中，例如一種叫作Nematostella vectensis的海葵，還有非洲爪蟾，它們的STING蛋白C端缺少相應結構域，在cGAMP的刺激下不誘導干擾素，但可以激活自噬，由此可見cGAS-STING通路在細胞自噬的功能上可能更加古老。

陳志堅教授對于cGAS-STING通路開創(chuàng)性的工作過去已經催生了對自體免疫疾病的新認識和潛在新療法，而這些新的突破將繼續(xù)挖掘cGAS-STING通路的潛力，提供更多的靶點對免疫反應做出調控。最后，我們再次祝賀陳志堅教授與合作團隊取得的重要成果！

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