重磅藥普瑞巴林的發(fā)現(xiàn)

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來源：藥渡

2019-03-11

普瑞巴林（Pregabalin，商品名：lyrica?）由Pfizer公司生產(chǎn)，2004 年 7 月 ,歐盟批準(zhǔn)其用于治療部分癲癇發(fā)作，2005年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。

普瑞巴林（Pregabalin，商品名：lyrica®）由Pfizer公司生產(chǎn)，2004 年 7 月 ,歐盟批準(zhǔn)其用于治療部分癲癇發(fā)作，2005年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于緩解與治療神經(jīng)性疼痛包括糖尿病周圍神經(jīng)病變神經(jīng)痛（DPN）、帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）、脊髓損傷相關(guān)神經(jīng)痛、纖維肌痛相關(guān)神經(jīng)痛以及4歲及以上患者癲癇部分發(fā)作的治療。普瑞巴林是首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變和帶狀皰疹后神經(jīng)痛的藥物，也是目前最暢銷的鎮(zhèn)痛藥。其2018年的銷售業(yè)績(jī)?yōu)?0億美元，是名副其實(shí)的“重磅炸彈”。普瑞巴林結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，是γ-氨基丁酸（GABA）的類似物，它的發(fā)現(xiàn)充滿偶然，像它這樣的例子在醫(yī)藥史上并不多見。這是一個(gè)典型的“無(wú)心插柳”之作。

失敗的實(shí)驗(yàn)

普瑞巴林的由來，還要從GABA開始說起。GABA是人體內(nèi)的一種神經(jīng)遞質(zhì)，作用于GABA受體，當(dāng)人體缺乏GABA時(shí)，會(huì)產(chǎn)生焦慮、疲倦、憂慮等情緒。在1980年代，Silverman實(shí)驗(yàn)室著重研究GABA轉(zhuǎn)氨酶（γ-aminobutyric acid aminotransferase，GABA-AT）。GABA-AT的主要任務(wù)就是降解GABA。Silverman最初的想法是合成一系列GABA類似物作為該酶的抑制劑，從而發(fā)現(xiàn)抗驚厥、帕金森、阿爾茲海默病、亨廷頓病的化合物。

還有癲癇也與GABA有關(guān)，癲癇廣義上講是復(fù)發(fā)性驚厥性癲癇發(fā)作為特征的疾病，它的發(fā)病原因有很多，癲癇只是一個(gè)統(tǒng)稱，并且抗驚厥藥30%-40%的癲癇患者無(wú)效。有研究指出，將GABA直接注射到大腦中可以終止癲癇發(fā)作，但口服與靜脈注射無(wú)效，是因?yàn)镚ABA作為一種極性較大帶電的小分子化合物，很難透過血腦屏障，進(jìn)入到腦部發(fā)揮作用，合成脂溶性更強(qiáng)的GABA類似物有助于它們通過血腦屏障，進(jìn)而治療癲癇?；谏厦娴睦碚撝笇?dǎo)，Silverman實(shí)驗(yàn)室從1980-1988年不斷設(shè)計(jì)合成GABA-AT抑制劑，但不幸的是，這些化合物對(duì)GABA-AT的選擇性較弱，對(duì)L-谷氨酸脫羧酶（GAD）也有抑制作用，而GAD則是生產(chǎn)GABA的地方。這種既抑制GABA的分解又抑制其產(chǎn)生的化合物確實(shí)不是理想的藥物。

意外的轉(zhuǎn)機(jī)

轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在1988年，那年Silverman組上的一位名為Ryszard Andruszkiewicz的博后合成了七種3-烷基GABA。之后，Ryszard分別測(cè)試了化合物的對(duì)GABA-AT和GAD的作用，它們不出意料地對(duì)GABA-AT只有很弱的抑制作用，而令人驚奇的是，這些化合物居然對(duì)GAD有活化作用，這就說明這些化合物會(huì)提高體內(nèi)GABA水平！雖然，目的達(dá)到了，但是Silverman清楚，這么多年的失敗，原因在于選擇了GABA-AT作為靶點(diǎn)，而合成的這些成功的化合物，卻不能對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)產(chǎn)生有效的作用，而靶點(diǎn)可能是GAD。

疑問的產(chǎn)生

之后，有兩個(gè)制藥公司Upjohn Pharmaceuticals和Parke–Davis Pharmaceuticals對(duì)他們的工作很感興趣，Upjohn希望加入到這項(xiàng)工作中來，他們很看好對(duì)GAD活化能力最強(qiáng)的那個(gè)化合物——（R）-3-甲基GABA，但經(jīng)過試驗(yàn)測(cè)試，不由得使他們心灰意冷，發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)抗驚厥效果不明顯。進(jìn)過再三考慮，他們退出了這項(xiàng)研究。

而不同的是，Parke–Davis公司則測(cè)試了所有化合物，他們發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)名為3-異丁基GABA的化合物幾乎完全阻止了小鼠癲癇的發(fā)作。而進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，（S）-（+）-3-異丁基GABA是他們測(cè)試過的化合物中抗驚厥效果最強(qiáng)的。于是，Warner–Lambert公司（Parke–Davis Pharmaceuticals）與西北大學(xué)（Silverman實(shí)驗(yàn)室的學(xué)校）達(dá)成合作，得到（S）-（+）-3-異丁基GABA的專利許可，并于1995年獲得新藥申請(qǐng)資格，這也是后來的普瑞巴林，商品名：lyrica®。

之后開啟了新藥的臨床試驗(yàn)，臨床I期經(jīng)歷了2.5年完成，確定了藥物的安全性、耐受性；臨床II與 III期共歷時(shí)四年，有超過10000個(gè)病人參與，超過100個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行，測(cè)試的項(xiàng)目包括癲癇、神經(jīng)性疼痛（糖尿病周圍神經(jīng)病變、帶狀皰疹后神經(jīng)痛等）和廣泛性焦慮癥。在2000年，Pfizer收購(gòu)了Warner–Lambert公司，所以該藥物也歸Pfizer所有，自2004年上市以來，lyrica迅速成長(zhǎng)為最暢銷的治療疼痛的藥物，并銷售額年年節(jié)節(jié)攀升，并在2018年達(dá)到50億美元，但由于在2018年lyrica的專利到期，之后會(huì)有仿制藥與其競(jìng)爭(zhēng)，其市場(chǎng)壓力會(huì)隨之而來。

但這其中卻有個(gè)問題，為什么對(duì)GAD活化最強(qiáng)的化合物（R）-3-甲基GABA比（S）-（+）-3-異丁基GABA的藥效差？

真正的靶點(diǎn)

科學(xué)家們也有這個(gè)疑問，于是他們展開了研究。在這不得不提到另外一個(gè)上市藥物——加巴噴?。╣abapentin），該藥在1993年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療癲癇。加巴噴丁也是GABA的類似物，同樣對(duì)GAD有活化作用，其靶點(diǎn)于1996年被Parke–Davis的科學(xué)家所發(fā)現(xiàn)。

它的機(jī)理卻是作用于中樞神經(jīng)（CNS）電壓依賴性鈣通道的α2-σ亞基蛋白，對(duì)其產(chǎn)生抑制作用，減少神經(jīng)末梢的去極化與Ca2 +內(nèi)流 , 從而減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P 物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-retated peptide , CGRP)等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。普瑞巴林也是通過類似的機(jī)制發(fā)揮作用的?，F(xiàn)在真相大白，原來普瑞巴林的真正靶點(diǎn)與最初研究的GABA-AT和GAD并不相關(guān)。

最初，Silverman等人想要設(shè)計(jì)影響GABA-AT的化合物，而最終得到的化合物卻與之無(wú)關(guān)，甚至并非因?yàn)镚AD而發(fā)揮藥效，這樣的研發(fā)之路是多么坎坷曲折，也說明研發(fā)中樞神經(jīng)藥物就像黑箱一樣，很難判斷最終會(huì)得到什么樣的驚喜。縱使幸運(yùn)女神眷顧了Silverman等人，而他們背后多年的堅(jiān)守也值得我們尊敬。

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