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二甲雙胍登上Nature 乳腺癌聯(lián)合治療令人期待

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來(lái)源:醫(yī)藥魔方
  2019-03-11
****發(fā)現(xiàn)于1922年,1957年開(kāi)始臨床應(yīng)用,是目前使用最廣泛的2型糖尿病藥物。然而,多項(xiàng)研究表明,它還能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,有望在抗癌領(lǐng)域開(kāi)辟新天地。

       ****發(fā)現(xiàn)于1922年,1957年開(kāi)始臨床應(yīng)用,是目前使用最廣泛的2型糖尿病藥物。然而,多項(xiàng)研究表明,它還能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,有望在抗癌領(lǐng)域開(kāi)辟新天地。

       本周,這款“神藥”再次登上Nature雜志[1]。來(lái)自美國(guó)芝加哥大學(xué)的科學(xué)家們證實(shí),小鼠研究表明,****聯(lián)合另一款已上市的老藥血紅素有望用于治療三陰性乳腺癌(TNBC)。

       血紅素(heme or panhematin)于1853年首次被研究者從血液中結(jié)晶出來(lái),現(xiàn)在被用于治療血紅素合成缺陷。在該研究中,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了血紅素的首個(gè)抗癌靶點(diǎn)——BACH1。

       BACH1是一種轉(zhuǎn)錄因子,全稱(chēng)為BTBand CNC homology1,通常在TNBC中高度表達(dá),是癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移所需要的一種蛋白質(zhì)。高水平的BACH1通常會(huì)導(dǎo)致較差的治療結(jié)果。

       BACH1靶向的是線粒體代謝。它通過(guò)結(jié)合一段特定的DNA序列控制基因信息的轉(zhuǎn)錄(從DNA到信使RNA)速率,而這能夠抑制線粒體電子傳遞鏈基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)BACH1高表達(dá)時(shí),細(xì)胞的能量來(lái)源就會(huì)被關(guān)閉。由于這種蛋白不是“必需品”,因此抑制它可能幾乎沒(méi)有副作用。

       在這項(xiàng)研究中,當(dāng)科學(xué)家們用血紅素處理癌細(xì)胞時(shí),BACH1的水平降低了,從而使得缺失BACH1的癌細(xì)胞改變了代謝途徑。而基于之前的研究,作者們推測(cè),代謝途徑被改變的癌細(xì)胞很容易被****抑制線粒體呼吸。

       進(jìn)一步的研究結(jié)果證實(shí),在小鼠腫瘤模型中,血紅素和****這種新型組合能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)。

       研究人員推測(cè),BACH1低表達(dá)、線粒體基因高表達(dá)的患者更容易響應(yīng)****單藥治療;而B(niǎo)ACH1高表達(dá)、線粒體基因低表達(dá)的患者可預(yù)測(cè)會(huì)對(duì)****產(chǎn)生耐藥性,但添加血紅素有望使這類(lèi)TNBC患者對(duì)****敏感。

       作者們認(rèn)為,這項(xiàng)研究表明,BACH1是線粒體代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子,也是TNBC患者響應(yīng)****治療的決定因素之一。此外,他們指出,這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)擴(kuò)展到乳腺癌之外。因?yàn)椋珺ACH1不僅只在TNBC中高表達(dá),在包括肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓系白血病在內(nèi)的許多癌癥中都有表達(dá)。

       “據(jù)我們所知,這是首次有研究將****和血紅素聯(lián)合使用。” 領(lǐng)導(dǎo)該研究的Marsha Rich Rosner博士總結(jié)道。

       事實(shí)上,除了聯(lián)合血紅素來(lái)對(duì)抗乳腺癌,今年2月發(fā)表在Nature Communications上的研究還證實(shí)[3],一種基于****和PD-1抗體的三聯(lián)療法也取得了喜人的治療效果。

       MYC是在超過(guò)40%的乳腺癌中過(guò)表達(dá)的一種基因,可通過(guò)使乳腺癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞凋亡更加敏感造成代謝弱點(diǎn)(metabolic vulnerability)。芬蘭赫爾辛基大學(xué)的Juha Klefstr?m博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn),由于這種“弱點(diǎn)”,乳腺癌細(xì)胞能夠被****+ BCL-2抑制劑venetoclax聯(lián)合用藥“攻擊”。

       Venetoclax是一種可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的藥物,已被FDA批準(zhǔn)用于治療某些類(lèi)型的白血病,但尚未被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌。在尋找能夠促進(jìn)venetoclax凋亡誘導(dǎo)作用的藥物時(shí),科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了****。

       研究證實(shí),****+venetoclax這種藥物組合利用了高水平MYC在腫瘤細(xì)胞中創(chuàng)造的代謝缺陷,可殺死培養(yǎng)的乳腺腫瘤細(xì)胞,以及阻斷乳腺癌動(dòng)物模型中腫瘤的生長(zhǎng)。此外,這種聯(lián)合療法還能有效地殺死乳腺癌患者捐獻(xiàn)的真實(shí)乳腺癌組織。

       未治療的患者乳腺癌組織(左);用****+venetoclax治療的癌組織。綠色表示癌細(xì)胞,紅色是細(xì)胞凋亡的標(biāo)志。

       不過(guò),研究人員很快發(fā)現(xiàn),盡管移植了乳腺腫瘤的小鼠在接受****+venetoclax治療時(shí)腫瘤能夠得到控制,但一旦停止治療,腫瘤就會(huì)“長(zhǎng)回來(lái)”。

       分析顯示,一開(kāi)始,腫瘤中充滿了殺傷腫瘤的淋巴細(xì)胞,但接受****+venetoclax治療后,大部分這類(lèi)細(xì)胞“銷(xiāo)聲匿跡”,而剩下的表達(dá)了抑制細(xì)胞殺傷活性的PD-1分子。于是,科學(xué)家們很自然地想到將PD-1抗體加入聯(lián)合治療中。

       在原發(fā)腫瘤被手術(shù)切除后,小鼠接受了三聯(lián)療法治療:****+venetoclax+PD-1抗體。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的****+venetoclax的作用是減小腫瘤體積,喚醒殺傷性淋巴細(xì)胞;PD-1抗體的作用是使殺傷性淋巴細(xì)胞保持更久的活性。與接受單藥治療或雙藥治療相比,這種三聯(lián)療法顯著延長(zhǎng)了被植入腫瘤的小鼠的生存期。

       領(lǐng)導(dǎo)該研究的Juha Klefstr?m博士說(shuō):“我們終于有了一種能夠有效利用MYC凋亡功能的藥物組合;最重要的是,這些(都已上市)藥物能夠在真實(shí)的患者身上進(jìn)行測(cè)試。接下來(lái),我們將進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)。”

       進(jìn)展跟蹤

       TNBC約占所有乳腺癌的15-20%,在年輕女性中更為常見(jiàn);死亡率高、容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移;大多數(shù)患者只能接受標(biāo)準(zhǔn)化療,但很快會(huì)產(chǎn)生耐藥性,且預(yù)后不佳。

       不久前,我們介紹了發(fā)表在NEJM雜志上的兩項(xiàng)重要進(jìn)展[詳細(xì)],文中提及的Tecentriq(PD-L1抗體)+Abraxane(白蛋白紫杉醇)聯(lián)合療法已于3月9日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,作為T(mén)NBC的一線療法;值得一提是,Tecentriq是首個(gè)被批準(zhǔn)用于TNBC治療的靶向藥物。

       

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