從Lasker獎(jiǎng)到中國首發(fā) HIF機(jī)制革新腎病治療

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來源：醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)

2019-03-12

過去二十年，人類遺傳學(xué)、基因組學(xué)、生物信息學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展為創(chuàng)新療法的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究實(shí)現(xiàn)了前所未有的巨大飛躍。越來越多的疾病治療開始改變傳統(tǒng)的外部干預(yù)方式，轉(zhuǎn)而研究通過調(diào)動(dòng)人體內(nèi)在機(jī)制來治療疾病。

在眾多研究領(lǐng)域中，人體內(nèi)在的氧氣調(diào)節(jié)機(jī)制一直以來是科學(xué)家們重點(diǎn)研究的對(duì)象。身體內(nèi)的細(xì)胞和組織如何調(diào)節(jié)和適應(yīng)氧氣水平的變化？直至20世紀(jì)90年代，HIF（低氧誘導(dǎo)因子）通路被發(fā)現(xiàn)，謎題才被解開。

創(chuàng)新HIF機(jī)制如何被發(fā)現(xiàn)？

1992年,美國科學(xué)家Gregg Semenza在動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)一種在低氧條件下可增加促紅細(xì)胞生成素（EPO）轉(zhuǎn)錄的蛋白—HIF-1，動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)在氧氣調(diào)節(jié)機(jī)制HIF首次進(jìn)入人類視野。2002年，美國科學(xué)家William Kaelin和英國科學(xué)家Peter Ratcliff的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)脯氨酰羥化酶（PHD）能夠調(diào)節(jié)HIF的活性和穩(wěn)定性，是打通HIF通路的 “開關(guān)”。

研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1主要由HIF-1α和HIF-1β兩個(gè)亞單位組成。正常氧含量條件下， HIF-1α會(huì)透過PHD羥基化，被泛素一蛋白酶水解復(fù)合體降解。在缺氧條件下，PHD被抑制，HIF-1穩(wěn)定表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮其調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄的作用。

全新HIF機(jī)制的發(fā)現(xiàn)不僅幫助科學(xué)家進(jìn)一步了解身體的內(nèi)在機(jī)制，更為多個(gè)疾病領(lǐng)域，如貧血，心血管疾病和癌癥的治療提供了新思路。2016年，Gregg Semenza、William Kaelin和Peter Ratcliff也因發(fā)現(xiàn)HIF通路而獲得Lasker基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

HIF機(jī)制臨床應(yīng)用首個(gè)突破：腎性貧血治療

HIF機(jī)制已被發(fā)現(xiàn)，如何將HIF機(jī)制真正應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)隨即成為值得探索的全新領(lǐng)域。其中，HIF-脯氨酰羥化酶研究平臺(tái)奠基人之一的林躍博士和其團(tuán)隊(duì)，花費(fèi)了多年時(shí)間研究HIF-PHD及其抑制劑的應(yīng)用，最終在貧血測試中找到了答案：“我們做血液試驗(yàn)的時(shí)候，也想到了做貧血的測試。實(shí)驗(yàn)中間，白鼠的顏色都是白色的，漸漸它的皮膚開始變紅，白里透紅而且越透越紅，高劑量的更紅。我們就知道，有結(jié)果了。”

低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）能模擬人體內(nèi)在的生理狀態(tài)，通過抑制PHD而激活HIF通路，刺激肝臟合成EPO，同時(shí)還能通過抑制鐵調(diào)素而增加鐵的吸收與利用，這一特點(diǎn)對(duì)于慢性腎臟?。–KD）患者的貧血糾正具有重要意義，這也啟發(fā)了研究者將腎性貧血治療作為HIF臨床應(yīng)用研究的重要突破方向。

30年未有創(chuàng)新療法，腎性貧血治療達(dá)標(biāo)率低下

腎性貧血是CKD患者常見的并發(fā)癥之一，主要指由于腎功能的衰退和鐵代謝的紊亂引起EPO的相對(duì)或絕對(duì)不足。調(diào)查顯示，中國透析患者中，貧血治療平均達(dá)標(biāo)比例只有21.3%。傳統(tǒng)的腎性貧血治療包括注射促紅素、鐵劑補(bǔ)充和輸血這樣的外部方式，但是這些治療手段存在一定局限。

對(duì)于傳統(tǒng)治療手段治療達(dá)標(biāo)率低的原因，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院的孫世仁教授解釋，由于腎性貧血病因復(fù)雜，發(fā)生機(jī)制并不限于EPO不足，還受很多其它因素的影響，例如炎癥和鐵的吸收?，F(xiàn)有治療方案存在一定局限性，臨床使用時(shí)也存在用藥安全性考量。因此，突破現(xiàn)有治療藥物的局限性，發(fā)展全新機(jī)制的治療藥物非常有必要。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院林善錟教授指出，啟動(dòng)低氧誘導(dǎo)因子可以糾正CKD貧血，減輕多種腎臟疾病動(dòng)物模型病變程度。對(duì)低氧誘導(dǎo)因子的研究，以及靶點(diǎn)藥物的研發(fā)，在腎臟病的治療方面具有較大前景。

HIF-PHI臨床優(yōu)勢顯著，革新腎性貧血治療

目前，基于HIF機(jī)制的HIF-PHI類藥物已陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。其中，羅沙司他率先在中國完成臨床試驗(yàn)并且獲批，用于治療慢性腎病透析患者的腎性貧血治療，成為全球首個(gè)獲批的基于HIF機(jī)制的創(chuàng)新藥。

在解讀羅沙司他臨床試驗(yàn)時(shí)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳楠教授介紹，羅沙司他對(duì)于透析和非透析患者都可以平穩(wěn)升高血紅蛋白（Hb），有效性不受炎癥狀態(tài)影響，降低鐵調(diào)素水平，并具有良好的耐受性，有效且安全地糾正貧血。同時(shí)，羅沙司他采取口服方式減輕治療痛苦，將有助于提高患者治療依從性。

HIF-PHI類藥物在腎性貧血臨床治療中的成功應(yīng)用，為HIF機(jī)制在其他疾病領(lǐng)域的應(yīng)用帶來更多可能性。一些研究報(bào)道表明，HIF-PHI或?qū)⑹蛊渌膊☆I(lǐng)域獲益，如：缺血缺氧損傷，感染、傷口愈合、炎癥，炎性疾病和動(dòng)脈粥樣硬化等。此外，林善琰教授表示，HIF機(jī)制還有很大的臨床潛能尚未挖掘，例如降低血脂和膽固醇，糖尿病的治療和急性大手術(shù)后腎功能恢復(fù)等，這些都是可以展望的方向。

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