日前，美國喬治城大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Charbel Moussa領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組宣布，將諾華公司的血液腫瘤藥物Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）用于帕金森病的治療研究，并在臨床前小鼠研究和小部分患者中獲得了積極的試驗結(jié)果?，F(xiàn)在，他們已經(jīng)進(jìn)一步了解了nilotinib是如何在帕金森氏癥患者中發(fā)揮療效的。
目前，75名帕金森病患者參與的二期研究藥理學(xué)分析顯示，nilotinib可以降低作為該疾病標(biāo)志的**α-突觸核蛋白團(tuán)塊的水平，蛋白團(tuán)塊的較少會增加患者大腦中多巴胺的水平。喬治城大學(xué)團(tuán)隊在《藥理學(xué)研究與展望》期刊上發(fā)表了他們的研究結(jié)果。
Nilotinib是一種小分子選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，基于Abl-imatinib復(fù)合物的結(jié)構(gòu)開發(fā)，以解決伊馬替尼不耐受和耐藥性問題，比伊馬替尼在抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶活性和Bcr-Abl表達(dá)細(xì)胞增殖方面的效力高10-30倍。由諾華公司開發(fā)，被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療伊馬替尼耐藥慢性髓細(xì)胞性白血病，每天兩次、推薦劑量為400毫克。在帕金森氏癥的研究中，喬治敦大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，這種藥物以較低劑量的方式可以改善帕金森氏癥的生物標(biāo)志物。
Moussa團(tuán)隊在2013年首次發(fā)現(xiàn)了nilotinib抗神經(jīng)變性的治療潛能，他們測試了該藥物對于過量表達(dá)α-突觸核蛋白的小鼠的治療效果。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)以錯誤的方式折疊時，蛋白團(tuán)塊可以阻止大腦從小儲存囊泡釋放多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)。多巴胺丟失可導(dǎo)致運(yùn)動功能出現(xiàn)癥狀，也就是帕金森氏病中常見的協(xié)調(diào)功能受損。
在小鼠試驗中，nilotinib顯示出可以幫助清除α-突觸核蛋白的有害積累并改善運(yùn)動后。Moussa及其同事進(jìn)行了一項針對12名患者的小型試驗，包括針對晚期帕金森氏癥或路易體癡呆癥的治療效果。12位患者作為受試者，每天服用nilotinib150-300毫克（該劑量是治療白血病的安全劑量）。共有11位患者堅持服用6個月療程，其中有10位的病情得到顯著改善。對經(jīng)過nilotinib治療6個月的患者進(jìn)行CSF標(biāo)志物檢查發(fā)現(xiàn)，其α-突觸核蛋白、β-淀粉樣蛋白40/42和多巴胺顯著增加，而Tau蛋白和P-Tau蛋白含量下降。脊髓液中的Tau蛋白、P-Tau蛋白、α-突觸核蛋白、β-淀粉樣蛋白的變化表明大腦中的毒蛋白清除。研究人員稱，用于治療神經(jīng)類衰退疾病的nilotinib劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于癌癥治療的劑量，所以耐藥性良好，且沒有嚴(yán)重的副作用。患者服用該藥會促進(jìn)多巴胺分泌增加；停止治療后，患者認(rèn)知和運(yùn)動機(jī)能減弱。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，該藥物可以穿透血腦屏障，且效果優(yōu)于多巴胺藥物。
根據(jù)《帕金森病雜志》2016年的一份報告，觀察到nilotinib對于運(yùn)動功能和認(rèn)知結(jié)果的治療改善，且帕金森病和癡呆癥患者初期接受該藥物治療，療效會更顯著。參與臨床治療的患者中，有1位患者治療前一直坐著輪椅，治療后能夠自主走路；有3位患者能夠說話、正常表達(dá)，改善了病患生活質(zhì)量。但也有學(xué)者警告稱，此次試驗的樣本量過小且缺乏對照組，因此無法排除安慰劑效應(yīng)的影響。
隨后，喬治敦大學(xué)與Michael J. Fox基金會和其他的研究人員合作，啟動了更大規(guī)模的二期臨床試驗。雖然此次試驗的主要目標(biāo)是確定nilotinib的用藥安全性，但研究人員還調(diào)查了患者的腦脊液中的帕金森氏生物標(biāo)記物的情況。他們測量了患者腦脊液中3,4-二羥基苯乙 酸（DOPAC）和高香草酸（HVA）的水平。這些分子是在多巴胺代謝時產(chǎn)生的，可以表明患者大腦產(chǎn)生了多巴胺的含量。此次2期臨床試驗將患者分為五組，分別接受150mg、200mg、300mg或400mg的nilotinib以及安慰劑治療。試驗結(jié)果顯示，治療組患者體內(nèi)的DOPAC和HVA水平高于對照組。
（A）與安慰劑和其他所有組相比，200mg尼羅替尼組（n = 15）中CSF DOPAC的濃度顯著增加；（B）CSF HVA趨向于增加；（C）CSF DOPAC水平隨時間的探索性評估顯示，與安慰劑和所有其他治療相比，DOPAC在1小時時增加；（D）并在2小時達(dá)到顯著高水平；在尼羅替尼給藥后3小時（E）和4小時（F），DOPAC水平未改變。在所有時間點（G-J），HVA的濃度沒有變化。
Moussa在一份聲明中表示， “當(dāng)患者使用nilotinib時，我們觀察到患者體內(nèi)DOPAC和HVA水平迅速上升，這是令人興奮的結(jié)果，因為這種對帕金森癥的潛在治療可以增加患者自身多巴胺的使用，而不是直接注入多巴胺類藥物進(jìn)入人體。”
此外，該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)200mg的nilotinib是提升DOPAC和HVA的劑量，該劑量也可以顯著增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中TREM-2的水平。由于TREM2在大腦中的抗炎作用，一些學(xué)者認(rèn)為它可能對于神經(jīng)退行性疾病中錯誤折疊的α-突觸核蛋白和其他有害斑塊有一定的改善作用。
此次2期試驗的首席研究員、該論文的第一作者Fernando Pagan表示，目前如何將其轉(zhuǎn)化為臨床結(jié)果還有待觀察，根據(jù)ClinicalTrials.gov網(wǎng)站的信息顯示，該試驗預(yù)計將在2020年中完成。
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