位于美國加州圣地亞哥的加利福尼亞生物醫(yī)學(xué)研究所（Calibr）是世界聞名的轉(zhuǎn)化研究機構(gòu)。在2016年，它與美國的非營利生物醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)Scripps研究所達成合作關(guān)系，進一步加快Scripps研究所基礎(chǔ)科學(xué)研究的轉(zhuǎn)化工作。

       Calibr的醫(yī)藥化學(xué)副總裁Arnab Chatterjee博士師從諾貝爾化學(xué)獎獲得者Robert Grubbs博士，在加州理工學(xué)院獲得博士學(xué)位后，作為一名醫(yī)藥化學(xué)家加入Calibr已有6年時間。Calibr幫助把Scripps研究所的研究成果轉(zhuǎn)化為上市產(chǎn)品，它開發(fā)的對象除去小分子藥物之外，還包括生物制劑和細(xì)胞療法等。

       作為在轉(zhuǎn)化研究第一線擁有對多項小分子、生物制劑和細(xì)胞療法進行轉(zhuǎn)化研究經(jīng)驗的專業(yè)人士，他分享了對于小分子藥物開發(fā)前景、轉(zhuǎn)化研究、以及新藥開發(fā)理念上的洞見。

       Arnab Chatterjee博士您好，非常高興有機會和您進行對話。你可以先談一下您心中小分子藥物的定義么？

       Arnab Chatterjee博士：在我看來，小分子藥物是泛指分子量小于1,500道爾頓的化合物，不包括肽類、蛋白質(zhì)或者經(jīng)過工程化改造的細(xì)胞。通常小分子藥物可由簡單的有機結(jié)構(gòu)單元從頭合成，或來自于天然化合物，例如碳水化合物，氨基酸，核酸，以及來自于不同物種的天然產(chǎn)物。

       小分子藥物的發(fā)現(xiàn)過程有什么變化嗎？

       Arnab Chatterjee博士：如今在很多方面，小分子藥物的發(fā)現(xiàn)，不僅要深入了解小分子與其潛在靶標(biāo)蛋白的生化相互作用，還需要更好地理解小分子與細(xì)胞之間，以及細(xì)胞與細(xì)胞之間的相互作用方式。

       例如，在免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域，藥物研發(fā)既要關(guān)注特定的生化靶點，還要研究它們在不同類型的細(xì)胞系統(tǒng)，以及最終在人體內(nèi)部的表現(xiàn)。單克隆抗體，多肽或分子量較大的分子在細(xì)胞內(nèi)或生物體內(nèi)與靶標(biāo)蛋白的相互作用更具有特異性。而我們需要基于細(xì)胞的系統(tǒng)來更好地理解小分子藥物對不同靶標(biāo)的作用。

      那么我們怎樣才能找到具有特異性的小分子？

       Arnab Chatterjee博士：我認(rèn)為如今人們?nèi)栽谑褂煤Y選手段，通過搜索化合物庫來發(fā)現(xiàn)小分子藥，但是他們可以使用更為動態(tài)的化合物庫，或者更為復(fù)雜的篩選手段。例如DNA編碼化合物庫，或諸如基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計等方面的復(fù)雜計算工具。

       我認(rèn)為篩選工作無疑在向深度和廣度拓展，而無論高通量篩選或者是中、低通量的篩選，仍然圍繞兩個基本要素。第一個要素是探索新的化合空間——迄今為止尚未被合成或測試過的化合物結(jié)構(gòu)。在生物技術(shù)，醫(yī)藥和學(xué)術(shù)領(lǐng)域，開發(fā)新型化合物仍然是一項很重要的工作。

       我們花費了不少時間思考的第二個要素是重新定位現(xiàn)有的化合物，即找出與現(xiàn)有藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的分子，再試圖通過非常微妙的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，來重新定位出其新的適應(yīng)癥。通過這一思路，可以利用化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的分子來治療完全不同類型的疾病。

       小分子藥物與生物制劑或其它療法（細(xì)胞和基因療法）相比，有什么優(yōu)勢？

       Arnab Chatterjee博士：我認(rèn)為小分子藥物的優(yōu)點是：你可以少量或最終大量生產(chǎn)這些藥物，即使是資源不夠豐富的國家也能夠生產(chǎn)這些藥物。我認(rèn)為，與生物制劑和細(xì)胞療法領(lǐng)域的藥物研發(fā)相比，小分子藥物開發(fā)最令人興奮的特質(zhì)是候選藥物可以得到更快速的驗證，距離最終上市的目標(biāo)更近。

       與其它醫(yī)療模式相比，小分子藥進入臨床檢測的速度更快。對于其它醫(yī)療模式來說，將療法的生產(chǎn)水平擴展到能夠進行毒理實驗的程度可能就需要非常多的資源。

       Calibr的真正優(yōu)勢在于，我們可以很容易地進行需要大量候選藥物的實驗，而對其它治療模式而言，獲得大量藥物本身就是一項巨大的挑戰(zhàn)。

       有哪些疾病更適合使用小分子藥物嗎？在未來，小分子能夠做生物制劑所能做的一切么？

       Arnab Chatterjee博士：我認(rèn)為就“特異性”而言，小分子藥物始終都將面臨挑戰(zhàn)，因為因為缺乏足夠的原子帶來的充分的相互作用。然而過去150年來藥物研發(fā)所積累的經(jīng)驗表明，針對細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)，小分子藥物的藥理活性完全可與生物制劑或其它類型的療法相媲美，甚至更強。

       在有些特定領(lǐng)域（比如腫瘤學(xué)），生物制劑和細(xì)胞療法的影響非常深遠(yuǎn)?？赡苄》肿拥乃幚砘钚詿o法在這些領(lǐng)域與它們媲美。但在諸如傳染病，自身免疫疾病，和心血管疾病的部分領(lǐng)域，小分子可以通過與多種蛋白質(zhì)發(fā)生的多種相互作用驅(qū)動藥理作用，達到可以與其它模式藥物相同的藥效。當(dāng)考慮到患者的最終用藥成本時，雖然使用小分子藥可能需要更多藥物，但是從成本角度上講可能與生物制劑和細(xì)胞療法相當(dāng)，甚至優(yōu)于其它治療模式。

       小分子藥物如何與生物制劑組合使用？比如小分子如何與免疫療法組合？

       Arnab Chatterjee博士：人們已經(jīng)意識到（小分子）可以影響特定類型的免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用，甚至可能影響免疫細(xì)胞和被細(xì)菌或病毒感染的細(xì)胞之間的相互作用。任何一種生物制劑可以發(fā)揮作用的場合，都可以加入小分子。

       一個很好的例子就是將小分子佐劑與基于細(xì)胞或抗體的生物**組合在一起，來激發(fā)免疫系統(tǒng)，增進**的免疫反應(yīng)。小分子佐劑可以在很多情況下解除**在免疫效力方面的局限。盡管這一手段近年來在免疫腫瘤學(xué)這一熱點領(lǐng)域得到應(yīng)用，但它在免疫感染模型中的激活免疫系統(tǒng)方面已經(jīng)有悠久的歷史。

       小分子藥物開發(fā)未來將會發(fā)生哪些演變？

       Arnab Chatterjee博士：生物制劑，細(xì)胞療法，和非小分子藥物模式，在動物實驗中進行小規(guī)模概念驗證方面仍然具有優(yōu)勢。而現(xiàn)代重組遺傳學(xué)和其它細(xì)胞工程學(xué)的工具，讓這些治療模式可以很快產(chǎn)生完成動物體內(nèi)概念驗證的潛在療法。雖然將這些潛在療法轉(zhuǎn)化為最終藥品是個重大挑戰(zhàn)。

       而小分子藥物開發(fā)過程的難點在于，發(fā)現(xiàn)在動物疾病模型中顯示出活性的化合物需要的工作可能比較多。而一旦跨越了這個障礙，將這些化合物轉(zhuǎn)化為用于人體的藥物所面臨的挑戰(zhàn)可能更少。

       所以小分子藥物研發(fā)領(lǐng)域的關(guān)鍵是如何利用不同的篩選工具，幫助新型化合物的產(chǎn)生，并且在動物實驗?zāi)Ｐ椭斜M快完成概念驗證。過去20年來，越來越多的生物制劑，細(xì)胞療法和基因療法不斷涌現(xiàn)，提高小分子藥物在研發(fā)早期的速度是彌補它們與其它治療模式差距的方法。

       讓我們回到您在Calibr的工作上來，請問您在Calibr專注于哪些研究和藥物開發(fā)工作？

       Arnab Chatterjee博士：我們采用了一種“不預(yù)先設(shè)限”的理念來針對未竟需求進行藥物開發(fā)。雖然我們對腫瘤學(xué)領(lǐng)域的小分子、生物制劑和細(xì)胞療法很感興趣，但是我們也花費了大量時間來思考傳染病領(lǐng)域和在資源匱乏國家具有顯著未竟需求的疾病領(lǐng)域。

       在過去一年半時間內(nèi)，我們做了大量的藥物研發(fā)工作。如今我們擁有兩個研發(fā)項目，基于對已有藥物的重新定位來治療傳染病。我們使用已經(jīng)在治療其它適應(yīng)癥上獲批的藥物來治療結(jié)核病和隱孢子蟲感染這兩種在資源匱乏地區(qū)有顯著未竟需求的傳染病。

       這些研究是基于我們對藥物開發(fā)宗旨的核心理解。我們認(rèn)為治療未竟需求的新藥，是為缺乏關(guān)注的患者和地區(qū)提供平等的關(guān)鍵因素之一。這些地區(qū)人民的日常生活還沒有從現(xiàn)代藥物開發(fā)活動中獲益。讓他們感受到藥物開發(fā)的深遠(yuǎn)影響，與為患者開發(fā)新藥一樣重要。我們看好平行做好這兩個方向研發(fā)的價值，并為其投入了同等程度的熱情和精準(zhǔn)度。

       此外，我們也有一款小分子在研藥物正在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域進行1期臨床試驗。這款分子是由Calibr發(fā)明和制造的，它能夠再生膝蓋中的間充質(zhì)干細(xì)胞，進而生成軟骨，以期治療骨性關(guān)節(jié)炎。

       我們還有幾個小分子項目正在邁向臨床試驗，針對各種不同疾病領(lǐng)域。但正如我所提到的，再生醫(yī)學(xué)，免疫腫瘤學(xué)，和傳染病是我們認(rèn)為有著重大未竟需求的重要疾病領(lǐng)域。

       您如何進行轉(zhuǎn)化研究，將科學(xué)進展進行市場化開發(fā)？

       Arnab Chatterjee博士：Calibr與Scripps研究所的戰(zhàn)略合作關(guān)系的主旨在于，將各種不同類型，真正有趣的潛在新療法推入早期臨床開發(fā)階段。

       我們的骨性關(guān)節(jié)炎藥物是完全在非營利環(huán)境下開發(fā)出的一款獨特的在研新藥，僅通過與其它團體的非營利性合作，在并無商業(yè)合作伙伴的情況下，就進入了臨床試驗階段。當(dāng)然，我們也希望能能夠與商業(yè)伙伴合作，將藥物推進到上市。

       借此我們看到了這種模式的可行性，它可以完成包括支持IND申請所需的研究，按照GMP標(biāo)準(zhǔn)制造藥物，在不同站點進行概念驗證性臨床試驗等工作。我們認(rèn)為能夠在像Calibr這樣的環(huán)境中做到這一點，是非常有價值的。在這樣的環(huán)境里，參與后續(xù)藥物開發(fā)的人員保持著與最初啟動開發(fā)項目的研究人員的密切聯(lián)系。這與將藥物開發(fā)的權(quán)益授予給Scripps研究所以外的合作伙伴有很大不同。我們認(rèn)為在內(nèi)部完成藥物開發(fā)的初期階段非常有價值，我們可以在藥物開發(fā)的后續(xù)階段尋找商業(yè)化伙伴。

       話雖如此，在有些項目中，我們也與其它類型的合作伙伴進行了臨床前開發(fā)工作，這些項目大多在非小分子藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域。例如，我們與大型醫(yī)藥公司艾伯維（AbbVie）合作，圍繞CAR-T細(xì)胞和工程細(xì)胞療法開展合作，以期用于治療腫瘤學(xué)的各種適應(yīng)癥。我們與艾伯維的合作在研發(fā)早期就開始了，當(dāng)我們認(rèn)為發(fā)現(xiàn)了可以進入人體臨床試驗的候選藥物后，這一合作得到進一步推廣。

       與Scripps研究所的合作模式提供了一個很好的機會，讓Calibr不僅與世界各地不同的研究人員合作，還更加近距離地與Scripps研究所的研究負(fù)責(zé)人密切合作。這些研究負(fù)責(zé)人可能非常感興趣參與藥物開發(fā)過程，而不是將后續(xù)開發(fā)授權(quán)出去或去創(chuàng)建初創(chuàng)公司。

       您一般會將臨床開發(fā)推進到哪個階段？

       Arnab Chatterjee博士：我們進行到了1/2期試驗，目前尚無計劃進行關(guān)鍵的3期試驗，我們已經(jīng)看到了將研究成果轉(zhuǎn)化，并開展早/中期臨床開發(fā)的價值。屆時我們會對這些化合物的臨床益處有更好的理解。

      您的位置可以很好地觀察到大型醫(yī)藥公司和生物技術(shù)公司的興趣。他們在關(guān)注些什么？

       Arnab Chatterjee博士：因為這些公司的關(guān)注點變化很大，所以這個問題的答案也很有彈性。我在Calibr就職的6年里，就看到一些特定疾病領(lǐng)域的升溫和降溫。例如，神經(jīng)科學(xué)和傳染病學(xué)領(lǐng)域近來得到的關(guān)注顯著減少。而我們與Scripps研究所結(jié)盟的一個真正有價值之處在于，在這些領(lǐng)域，仍然有非常有趣的基礎(chǔ)研究正在進行。

       我的總體感覺是，要采取非常廣泛的手段來應(yīng)對疾病，同理要采取非常廣泛的方式來思考不同因素之間的相互作用。例如免疫系統(tǒng)，我們不但要在癌癥的背景下思考它的作用，而且要在自身免疫性疾病，傳染病，心血管疾病和代謝疾病的背景下進行同樣的思考。這絕對是我們想要繼續(xù)推動和產(chǎn)生創(chuàng)新有趣療法的方式。有些領(lǐng)域即便一時冷卻，但仍有再度升溫的那一刻，重要的是，那時我們能擁有可以提供給患者的新東西。