新聞事件
16日，《自然藥物發(fā)現(xiàn)》發(fā)表一篇介紹NIH一個叫做ASPIRE的新計劃的文章，這是NIH加快理解生物系統(tǒng)、改善標準療法欠佳疾病患者治療諸多計劃中的一個。ASPIRE全稱為創(chuàng)新探索之特殊平臺，已經(jīng)去年開始在與處方藥濫用相關(guān)的中樞藥物研究試點。作者說定義生物活性空間依靠生物、化學(xué)、信息處理、和自動化，后兩者最近進展很快、令篩選通量提高了幾個數(shù)量級。但合成化學(xué)現(xiàn)在成了瓶頸，過去一個世紀活性化合物數(shù)量只增加10倍。這導(dǎo)致只有3%的靶點有藥物上市，只有7%的靶點可能有小分子藥物，所以擴展小分子成藥空間是個關(guān)鍵工作。作者認為自動化、人工智能、遠程操作等技術(shù)的整合可以增加合成通量，允許化學(xué)家把時間花在解決更復(fù)雜藥物發(fā)現(xiàn)問題上。
藥源解析
有人估計藥物大小的穩(wěn)定小分子化合物數(shù)量在10的60次方個，據(jù)說要把這么多化合物每個合成幾毫克整個太陽系的物質(zhì)都不夠，能夠比較現(xiàn)實合成的化合物數(shù)量比這少得多。當(dāng)然現(xiàn)在的篩選技術(shù)不一定要求毫克級的化合物，DEL篩選只要百億分之一毫克左右。但DEL庫的多樣性十分有限，真正擴展化學(xué)空間的傳統(tǒng)合成確實如作者所言基本是手工操作。利用人工智能設(shè)計、操作化學(xué)反應(yīng)已經(jīng)有人在做、這是前年Martin Burke教授提出化學(xué)登月計劃的一部分，合成機器人的雛形也已經(jīng)有人做出來。利用自動化合成的DEL組合化學(xué)合成幾十億的化合物庫很常見，據(jù)報道的DEL化合物庫有40兆個成員。
業(yè)界基本認同無論多復(fù)雜的分子都可以合成出來，所以有機合成很長時間以來被認為是個成熟學(xué)科，很少有人認為合成是新藥發(fā)現(xiàn)的瓶頸。但能合成幾乎任何化合物不一定說明能在規(guī)定時間、規(guī)定地點合成所有需要的化合物，這如同理財專家說你給我一塊錢我能讓你變成百萬富翁。雖然理論上沒錯但是需要等300年的時間（5%的年利息可以讓1塊錢300年后變成100多萬）。事實上早就有人就呼吁擴大成藥化學(xué)空間，因為絕大多數(shù)已經(jīng)合成出來的化合物都擠在非常狹小的化學(xué)空間內(nèi)、令新型靶點的篩選面臨巨大挑戰(zhàn)。磷酸酶、表觀遺傳蛋白、轉(zhuǎn)錄因子等與疾病高度相關(guān)的蛋白經(jīng)常什么也篩不到，所以有了不成藥靶點這個說法。這本是個邏輯上講不通的概念，因為you can’t prove negative。
但人窮志短，因為絕大部分化學(xué)空間確實無法企及大家也只能認同很多靶點現(xiàn)在無法成藥這個事實。NIH這個計劃確實可能在一定程度上擴展化學(xué)空間，DEL的成功可以算是這個策略的概念驗證。DEL因為受到可使用化學(xué)反應(yīng)的限制分子骨架通常比較簡單，但也經(jīng)常篩到很好先導(dǎo)物。這個經(jīng)驗說明一個與藥物化學(xué)常識相悖的重要道理，那就是即使簡單骨架、或非優(yōu)勢骨架，只要衍生物數(shù)量達到一定閾值也可能發(fā)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)化合物。所以如果整合正在興起的AI、自動化、流動合成等技術(shù)，ASPIRE是可能擴展活性化學(xué)空間的。
ASPIRE可以放大已有分子骨架的產(chǎn)出，但是在骨架水平擴展多樣性是藥物化學(xué)更重要的工作，遺憾的這還是個耗時耗力的手工活。Schreiber在20年前就提出DOS，但業(yè)界真正響應(yīng)這個號召的人很少，去年Baran在自然雜志發(fā)表那個整合現(xiàn)在最新合成技術(shù)的工作屬于個別現(xiàn)象。一個原因是技術(shù)難度和回報的不均衡，Baran那個工作設(shè)計巧妙、但也只合成了80幾個化合物，這與可能化學(xué)空間比是滄海一粟。擴展分子骨架的技術(shù)含量不好量化，如果只按骨架數(shù)量考核有人會用最簡單的反應(yīng)湊數(shù)。傳統(tǒng)上全合成領(lǐng)域為了防止有人先打槍后畫靶子，大家普遍接受的考題是天然產(chǎn)物。但這個考量體系無法轉(zhuǎn)化到DOS，因為目標是未知的。如果按生物活性評價，任何新骨架與無已知配體蛋白結(jié)合的可能性都很低，結(jié)果大家都不及格。建立一個合理的回報系統(tǒng)可能是比APSIRE更有效的策略。
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