近日，國外醫(yī)藥網(wǎng)站FiercePharma發(fā)布一份2019年可能在美國面臨專利挑戰(zhàn)風(fēng)險的10大藥品清單，羅氏抗癌“三駕馬車”上榜，吉利德也有兩款產(chǎn)品在列，輝瑞、GSK家喻戶曉的明星藥再次出現(xiàn)。從10大品牌藥2018年全球銷售情況看，一半以上的藥品銷售額同比去年下滑，隨著專利保護到期，多個仿制藥獲批上市，這10大藥品在2019年將面臨更大的銷售危機。那么這10大明星藥在國內(nèi)研發(fā)進展如何？

表1：2019年將在美國失去市場獨占權(quán)的10大品牌藥

       從FiercePharma發(fā)布的藥品清單可看出，一半以上的藥品預(yù)計會在2019年年中或下半年失去在美國市場的獨占權(quán)；從2018年全球銷售情況看，一半以上的藥品出現(xiàn)銷售額下滑的情況，隨著專利到期，多個仿制藥獲批上市，其在2019年的銷售將更加不容樂觀；與此同時，一半以上的藥品已成功進入中國國內(nèi)市場，且有些藥品取得了不錯的銷售額業(yè)績，比如羅氏的“三駕馬車”。

       羅氏抗癌“三駕馬車”：美羅華、赫賽汀、安維汀

       利妥昔單抗是一種靶向于CD20的單克隆抗體，其在歐洲、美國、中國均已受到生物類似藥的威脅。2017年初，歐洲批準首個美羅華生物類似藥上市，2018年美羅華在歐洲市場的銷售額大幅下滑，降幅達到47%；2018年11月底，F(xiàn)DA批準美國市場首個利妥昔單抗生物類似藥Truxima上市；2019年2月25日，復(fù)星醫(yī)藥利妥昔單抗獲得國家藥監(jiān)局批準，成為國內(nèi)首個獲批上市的生物類似藥。

表2：已申報上市或進入III期的利妥昔單抗生物類似藥

       美羅華于2008年4月21日獲得國家藥監(jiān)局批準進口，2017年該產(chǎn)品通過談判降價進入醫(yī)保，近幾年來，美羅華在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端銷售額逐年看漲，2018年有望突破30億元大關(guān)。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)中國藥品臨床試驗公示庫，目前國內(nèi)有16家企業(yè)布局利妥昔單抗生物類似藥，復(fù)星醫(yī)藥捷足先登，其申報的彌漫性大B細胞淋巴瘤適應(yīng)癥已獲批上市，另一適應(yīng)癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎也進行到臨床III期，此外，正大天晴、海正藥業(yè)、信達生物等6家企業(yè)針對彌漫性大B細胞淋巴瘤適應(yīng)癥的產(chǎn)品均已進入III期臨床。

       曲妥珠單抗是一種HER2受體拮抗劑，其在歐洲、美國已有生物類似藥獲批上市。2017年11月，歐盟批準曲妥珠單抗生物類似藥Ontruzan上市，2018年赫賽汀在歐洲及日本市場銷售額同比去年下滑16%。羅氏在2018年財報中表示，赫賽汀的銷售動力主要來自于美國和中國市場，面對越來越多生物類似藥的沖擊，2019年赫賽汀將面臨更大的銷售危機。

表3：已申報上市或進入III期的曲妥珠單抗生物類似藥

       赫賽汀于2002年9月5日獲得國家藥監(jiān)局批準進入國內(nèi)市場，2017年以近70%的降幅進入醫(yī)保，近幾年來在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端的銷售情況良好，為羅氏的業(yè)績提供了不小的增力。目前國內(nèi)市場有超過10家企業(yè)在布局赫賽汀生物類似藥，速度最快的是三生國健，其上市申請已于2018年9月10日獲得CDE承辦受理，并被納入優(yōu)先審評。此外，還有正大天晴、復(fù)宏漢霖、嘉和生物、海正藥業(yè)的產(chǎn)品進入III期臨床，適應(yīng)癥均為乳腺癌。

       貝伐珠單抗是一種血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑，相比于美羅華、赫賽汀，安維汀面臨的處境沒有那么緊迫，其在2018年全球銷售額同比去年仍有所上漲，但在2017年9月，F(xiàn)DA批準首款安維汀生物類似藥Mvasi上市，2018年Mvasi在歐盟獲批上市，這或?qū)Π簿S汀2019年的銷售額帶來一定沖擊。

表4：已申報上市或進入III期的貝伐珠單抗生物類似藥

       安維汀于2010年2月26日獲得國家藥監(jiān)局批準進入國內(nèi)市場，近三年來，該產(chǎn)品在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端的銷售額突飛猛進，年均增長率達到兩位數(shù)，2017年以近60%的降幅納入國家醫(yī)保目錄，增量可期。目前國內(nèi)市場有超過20家企業(yè)在布局安維汀生物類似藥，齊魯制藥、信達生物已提交上市申請，此外正大天晴、恒瑞醫(yī)藥、復(fù)宏漢霖等9家企業(yè)均進行到III期臨床試驗，布局的適應(yīng)癥包括肺癌、直腸癌等。

       輝瑞、GSK：再次出現(xiàn)的樂瑞卡、舒利迭

       輝瑞的普瑞巴林膠囊（Lyrica/樂瑞卡）和葛蘭素史克的沙美特羅替卡松（Advair/舒利迭）這兩個家喻戶曉的品牌藥再次出現(xiàn)在2019年的清單中。Lyrica原本是在去年底失去專利保護，但一項兒科適應(yīng)癥將其專利保護延長了6個月時間。葛蘭素史克在經(jīng)歷數(shù)次推延之后，最終也將面臨Advair的仿制藥競爭。

       普瑞巴林自上市以來一直保持穩(wěn)步增長的狀態(tài)，曾為輝瑞貢獻近10%的銷售額，2018年Lyrica全球銷售額49.7億美元，其中在美國實現(xiàn)銷售額35億美元，為了延長該產(chǎn)品在美國的獨占期，輝瑞致力于兒科獨占性權(quán)利，將其專利保護期延長6個月。

圖1：2013-2017年中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端普瑞巴林銷售情況（單位：萬元）

       普瑞巴林于2010年7月獲得國家藥監(jiān)局批準進口，商品名為樂瑞卡，用于治療皰疹后神經(jīng)痛。2017年中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端普瑞巴林銷售額為1.72億元，同比去年增長122.81%。目前國內(nèi)市場除了原研廠家輝瑞，重慶賽維藥業(yè)的產(chǎn)品也已獲批生產(chǎn)。

圖2：普瑞巴林申報情況

       目前，國內(nèi)企業(yè)針對普瑞巴林原料藥及制劑（包括膠囊劑、緩釋膠囊劑、緩釋片劑、分散片等）提交的注冊申請有很多，較早獲得臨床批準的企業(yè)有徐州恩華藥業(yè)、重慶醫(yī)工院、福建省力菲克藥業(yè)、上海臣邦醫(yī)藥等。

       沙美特羅替卡松含支氣管擴張劑沙美特羅與吸入皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松，用于可逆性阻塞性氣道疾病的規(guī)則治療，包括成人和兒童哮喘。Advair在2013年達到銷售峰值，全球銷售收入52.74億英鎊，之后銷售額逐年遞減，2018年其全球銷售額為24.22億英鎊。葛蘭素史克在經(jīng)歷數(shù)次推延之后，最終也將面臨Advair的仿制藥競爭，來自邁蘭的一款仿制藥Wixela已經(jīng)獲得FDA批準，即將推向市場。

圖3：2013-2017年中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端沙美特羅替卡松銷售情況（單位：萬元）

       反觀國內(nèi)市場，近幾年來沙美特羅替卡松在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端銷售額有所回落，但基本保持在13億-14億元，目前國內(nèi)市場僅原研廠家葛蘭素史克的產(chǎn)品有上市銷售，銷售劑型包括粉吸入劑及氣霧劑。

       目前在國內(nèi)市場已有多家企業(yè)布局沙美特羅替卡松仿制藥，恒瑞、正大天晴、長風(fēng)藥業(yè)、歐米尼醫(yī)藥等企業(yè)按仿制藥4類提交沙美特羅替卡松粉吸入劑的上市申請，山東京衛(wèi)制藥按仿制藥6類提交沙美特羅替卡松粉吸入劑、氣霧劑、粉霧劑的上市申請，目前已獲批臨床。

       吉利德：“吉二代”夏帆寧、Letairis

       三代丙肝藥物曾為吉利德帶來業(yè)績的快速增長，但近年來表現(xiàn)得差強人意。2015年“吉一代”全球銷售額開始縮水，2016年“吉一代”、“吉二代”紛紛上演大衰退，如今“吉三代”也難逃厄運。據(jù)吉利德財報，2018年公司丙肝藥物收入占總收入比重及增速均不理想，“吉三代”實現(xiàn)收入19.66億美元，下滑44%，“吉二代”實現(xiàn)收入12.22億美元，下滑72%，“吉一代”未單獨披露數(shù)據(jù)。

       “吉二代”夏帆寧于2018年11月獲得國家藥監(jiān)局批準進口，至此吉利德三代產(chǎn)品均已進入國內(nèi)市場。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)MED中國藥品審評數(shù)據(jù)庫2.0，目前國內(nèi)市場已有江蘇萬邦生化醫(yī)藥、上海星泰醫(yī)藥、南京正大天晴制藥、北京萬生藥業(yè)等企業(yè)按新藥3.2類提交臨床申請。

圖4：2014-2018年安貝生坦全球銷售情況（單位：百萬美元）

       安貝生坦是一種可選擇性的ETA受體拮抗劑，可聯(lián)合他達拉非用于治療肺動脈高壓（PAH）。Letairis是吉利德業(yè)績增長點之一，近幾年來全球銷售額逐年上漲，但增速有所減緩。2018年實現(xiàn)收入9.43億美元，同比去年增長6.31%。

       吉利德首席財務(wù)官曾在2018年第四季度電話會議中預(yù)測，Letairis的仿制競品將于2019年第二季度上市。

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