肥胖不利于健康幾乎是一個(gè)壓倒性的共識。肥胖對疾病發(fā)生、發(fā)展以及治療效果的潛在影響一直受到不少研究的關(guān)注。長期以來，肥胖也被視為多種癌癥的不良預(yù)后因素。
然而，近兩年一些研究卻顯示，肥胖患者在接受癌癥免疫療法后，效果更好。這和既往對肥胖的認(rèn)知是相悖的。如何分辨肥胖對癌癥及其治療的有利和不良影響的雙重機(jī)制？加州大學(xué)戴維斯分校（UC Davis）William Murph教授和哈佛大學(xué)Dan L. Longo教授在《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）》發(fā)表文章，回顧了相關(guān)證據(jù)，并探討了這一現(xiàn)象的背后的科學(xué)挑戰(zhàn)。
肥胖對健康的影響
從生理學(xué)角度來說，肥胖會(huì)誘導(dǎo)炎癥狀態(tài)。衰老也會(huì)引發(fā)相似的生理反應(yīng)，但肥胖加劇了這一過程。炎癥會(huì)抑制適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致感染易感性增加，**反應(yīng)減弱，病理改變增多。
在腫瘤學(xué)方面，肥胖則會(huì)促進(jìn)癌癥發(fā)病和進(jìn)展，與免疫抑制增加、潛在的毒副作用增強(qiáng)以及常規(guī)治療的脫靶效應(yīng)也都有關(guān)。
免疫療法與患者的免疫狀態(tài)
免疫療法已經(jīng)越來越多地應(yīng)用于癌癥治療。隨著科學(xué)家們找到免疫系統(tǒng)的“剎車”，也就是包括CTLA-4和PD-1在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)，針對這些通路的檢查點(diǎn)抑制劑藥物大獲成功，與其他療法的組合也正在探索中，比如FDA前不久剛批準(zhǔn)免疫療法和化療聯(lián)用治療三陰性乳腺癌患者。
不過，目前這些藥物仍然只對部分癌癥有效，而且通常只有20-30%的患者對治療有反應(yīng)，而且也會(huì)出現(xiàn)脫靶效應(yīng)和毒副作用，盡管不太嚴(yán)重。
對免疫療法效果而言，患者自身的免疫狀態(tài)是一個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。同時(shí)，不同免疫療法的情況也千差萬別。盡管人們通常認(rèn)為免疫療法對腫瘤具有高度選擇性，不會(huì)傷害正常組織，但產(chǎn)生穩(wěn)定、持續(xù)的免疫應(yīng)答往往離不開人體系統(tǒng)的微妙平衡。比如，前面提到，肥胖與炎癥狀態(tài)有關(guān)，而在誘導(dǎo)自身免疫攻擊的同時(shí)，如果有炎癥則可能會(huì)加劇非特異性作用，引起組織損傷，有時(shí)可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重甚至致命的毒副作用。
為了更好地預(yù)測患者的療效和自身免疫并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，一些生物標(biāo)志物，如PD-1/PD-L1水平，T細(xì)胞高度浸潤的“熱”腫瘤、腫瘤突變負(fù)荷等，正在被用來篩選患者。
而可能影響療效的另一些重要的患者個(gè)體因素，如肥胖或BMI、性別、年齡和總體免疫狀態(tài)等，在動(dòng)物模型和臨床應(yīng)用中都還缺乏嚴(yán)格評估。
肥胖患者對檢查點(diǎn)抑制劑的免疫應(yīng)答更好
此前曾有研究對肥胖小鼠進(jìn)行全身免疫刺激療法，結(jié)果引起了嚴(yán)重的促炎反應(yīng)，最終導(dǎo)致致命的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，近年在CAR-T細(xì)胞療法中也觀察到了類似的情況。這意味著，對于全身免疫刺激方案，肥胖可能與治療**增加有關(guān)。
但需要注意的是，針對PD-1 / PD-L1的檢查點(diǎn)抑制劑治療可能不同于全身免疫刺激方案。
William Murph教授及其團(tuán)隊(duì)不久前發(fā)表于《自然醫(yī)學(xué)》的研究中，起初也在多種動(dòng)物模型和人類試驗(yàn)中觀察到了相似的情況，肥胖導(dǎo)致的T細(xì)胞功能失常。在肥胖小鼠中，腫瘤生長和擴(kuò)散也更為迅速。但是，肥胖小鼠對抗PD-1單藥治療的反應(yīng)也明顯更好，而且沒有明顯的毒副作用。這種效應(yīng)在多個(gè)癌種的患者群體中也得到了再現(xiàn)，高BMI指數(shù)（BMI＞30）的患者接受檢查點(diǎn)抑制劑治療后，無進(jìn)展生存期和總生存期都更長。
也就是說，肥胖是一把“雙刃劍”，盡管會(huì)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和免疫抑制，但也顯著增強(qiáng)了患者對檢查點(diǎn)抑制劑治療的免疫應(yīng)答。
近期發(fā)表于《Lancet Oncology》的一項(xiàng)研究，也報(bào)道了在黑色素瘤患者中發(fā)現(xiàn)的相似結(jié)果。接受檢查點(diǎn)抑制劑治療后，BMI＞30的患者總生存期更長，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%。而且，男性患者獲益更顯著。男性和女性體內(nèi)脂肪分布的差異，加之激素差別，可能是與免疫療法效果相關(guān)的重要因素。
有待解決的問題
在肥胖環(huán)境中，檢查點(diǎn)抑制劑治療后，T細(xì)胞效應(yīng)的增強(qiáng)顯然“超過”了免疫抑制和癌癥進(jìn)展對療效的影響。但與其有關(guān)的潛在機(jī)制，仍有很多問題還沒有答案。免疫應(yīng)答增強(qiáng)的過程可能涉及多種機(jī)制或通路。
除了體脂，飲食可能也是關(guān)鍵因素。一個(gè)有意思的假設(shè)是，在影響脂肪分布之前，飲食就促進(jìn)了免疫增強(qiáng)作用。MD安德森癌癥中心及其合作團(tuán)隊(duì)上周剛公布的一項(xiàng)研究就顯示，在黑色素瘤患者中，通過影響腸道微生物組，高纖維飲食可能會(huì)改善免疫治療效果。
在高BMI的患者體內(nèi)，游離脂肪酸、葡萄糖、胰島素等激素水平也往往更高。另外，其他可能促進(jìn)癌癥進(jìn)展的因素也可能會(huì)促進(jìn)免疫反應(yīng)。許多因素都有待充分挖掘，比如肥胖的持續(xù)時(shí)間、體脂對肌肉減少的影響、肥胖對微生物組的影響、肥胖相關(guān)合并癥、以及衰老的關(guān)鍵影響等等。
除了被視為檢查點(diǎn)抑制劑的潛在陽性預(yù)后因素，肥胖帶來的這種效應(yīng)還有望為臨床其他方面帶來幫助，比如改善抗病毒治療和**應(yīng)答。
雖然普遍而言，肥胖對于人類健康仍然是一個(gè)不利因素，但肥胖在疾病中的影響或許需要重新評估。我們需要更多證據(jù)來確認(rèn)肥胖對療效的促進(jìn)效果，當(dāng)然在目前的臨床應(yīng)用中還需對此保持謹(jǐn)慎。
William Murph教授和Dan L. Longo教授指出，隨著對免疫學(xué)原理更深入的理解，我們有望再進(jìn)一步提升新興療法的效果，而舊教條也可能隨之被動(dòng)搖。
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