癌癥免疫療法是癌癥治療領(lǐng)域中發(fā)展最為迅速的領(lǐng)域。免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法和CAR-T療法的出現(xiàn)為癌癥的治療模式帶來了革命性的變革。然而，進(jìn)一步擴(kuò)展癌癥免疫療法的應(yīng)用范圍需要讓這些治療模式更為安全有效并且能夠讓更多患者使用。為此，醫(yī)藥公司也在進(jìn)行多項(xiàng)合作，從不同角度提高癌癥免疫療法的應(yīng)用范圍。今天藥明康德微信團(tuán)隊(duì)將和讀者分享近年來癌癥免疫療法領(lǐng)域的九大合作項(xiàng)目體現(xiàn)出的免疫療法研發(fā)趨勢(shì)。

       基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫組合療法

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為單藥療法，已經(jīng)在多種癌癥種類中表現(xiàn)出顯著療效。然而，仍然有很多患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑沒有響應(yīng)。解決這一局限的方法之一是使用基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合療法。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以與化療、靶向療法、其它免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T療法構(gòu)成組合療法。下面的兩項(xiàng)合作就是這一策略的范例。

       德國(guó)默克（Merck KGaA）和輝瑞（Pfizer）

       2014年11月，德國(guó)默克和輝瑞達(dá)成協(xié)議，共同開發(fā)和推廣名為Bavencio（avelumab）的PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑。在2017年，這款免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌和默克爾細(xì)胞癌（MCC）。同年，F(xiàn)DA授予Bavencio突破性療法認(rèn)定，用于與輝瑞的Inlyta（axitinib）聯(lián)用，一線治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者。

       2019年2月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的JAVELIN Renal 101關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，這一組合療法與sunitinib相比，能夠顯著提高患者的無進(jìn)展生存期（13.8個(gè)月比8.4個(gè)月，p<0.001），而且療效與腫瘤的PD-L1表達(dá)水平無關(guān)。同時(shí)，Bevencio+Inlyta組合療法的客觀緩解率達(dá)到了對(duì)照組的兩倍（51.4%比25.7%）。FDA在今年2月已經(jīng)接受了為這一組合療法遞交的監(jiān)管申請(qǐng)，并且授予其優(yōu)先審評(píng)資格。

       輝瑞和德國(guó)默克還在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)Bavencio與兩家公司藥物管線中其它抗癌療法聯(lián)用的效果。

       默沙東（Merck）和衛(wèi)材（Eisai）

       默沙東與衛(wèi)材在2018年三月達(dá)成合作，共同拓展Lenvima（lenvatinib）的適用癥范圍，并且探索它與默沙東的Keytruda聯(lián)用治療一系列癌癥類型的效果。Lenvima是一款口服酪氨酸激酶抑制劑，而Keytruda是重磅抗PD-1療法。根據(jù)協(xié)議，兩家公司將聯(lián)合啟動(dòng)新的臨床試驗(yàn)，評(píng)估Lenvima和Keytruda構(gòu)成的組合療法在治療6種不同癌癥（子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、頭頸癌、膀胱癌和黑色素瘤）中的效果。

       去年6月Lenvima獲得FDA批準(zhǔn)用于一線治療無法切除的肝細(xì)胞癌患者，成為十年來首款治療肝癌的新系統(tǒng)療法。而且，Lenvima和Keytruda的組合已經(jīng)在多個(gè)癌癥領(lǐng)域有所斬獲。去年8月，這一組合獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，治療部分晚期子宮內(nèi)膜癌患者。在去年11月，雙方公布了這一組合療法在治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，黑色素瘤和尿路上皮癌患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果支持對(duì)這一組合療法進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

       進(jìn)一步激活免疫系統(tǒng)的免疫反應(yīng)

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑不能在所有患者中產(chǎn)生療效的一個(gè)重要原因是，腫瘤可以采用多種手段逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。而腫瘤微環(huán)境中存在的免疫抑制因子是腫瘤抑制免疫細(xì)胞功能的重要手段之一。如何將“冷”腫瘤變?yōu)?ldquo;熱”腫瘤，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑之外，如何進(jìn)一步激活免疫系統(tǒng)的反應(yīng)和促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的增殖，是業(yè)界研究的重要方向。下面2項(xiàng)合作反映了醫(yī)藥公司在這方面的努力。

       百時(shí)美施貴寶（BMS）和Nektar Therapeutics

       百時(shí)美施貴寶和Nektar公司在2018年2月達(dá)成研發(fā)合作協(xié)議，共同開發(fā)Nektar公司的NKTR-214與BMS的免疫檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab，以及BMS藥物管線中其它抗癌療法聯(lián)用，治療多種癌癥類型。

       提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的一個(gè)重要研究方向是如何進(jìn)一步激活T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。Nektar公司的NKTR-214是一種傾向與CD122受體結(jié)合的激動(dòng)劑。CD122是介導(dǎo)IL-2激活免疫系統(tǒng)的重要受體亞基，對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的增生至關(guān)重要。IL-2信號(hào)通路作為人體調(diào)控免疫細(xì)胞反應(yīng)的重要通路，近年來廣受業(yè)界的關(guān)注。

       目前BMS已經(jīng)啟動(dòng)兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)和兩項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)NKTR-214和nivolumab聯(lián)用，治療黑色素瘤，腎細(xì)胞癌，以及尿路上皮癌等患者的療效。

       新基和Jounce Therapeutics

       Jounce Therapeutics公司是去年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主James P. Allison博士聯(lián)合創(chuàng)建的生物技術(shù)公司。新基和Jounce公司在2016年宣布達(dá)成合作協(xié)議，新基有權(quán)獲得共同開發(fā)和推廣Jounce公司主打在研產(chǎn)品JTX-2011的權(quán)利，這是一款靶向并激活可誘導(dǎo)T細(xì)胞共刺激分子（ICOS）的單克隆抗體。同時(shí)新基有權(quán)獲得多達(dá)4項(xiàng)靶向B細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞中靶標(biāo)的早期研發(fā)項(xiàng)目的選擇。

       Jounce公司開發(fā)的JTX-2011目前在治療實(shí)體瘤患者的1/2期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。Jounce公司將在下周舉行的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上公布試驗(yàn)的最新結(jié)果。JTX-2011通過與表達(dá)高水平ICOS的CD4+ T細(xì)胞結(jié)合，能夠促進(jìn)這些效應(yīng)T細(xì)胞的增生和細(xì)胞因子的表達(dá)，從而增強(qiáng)免疫療法的抗癌效果。1/2期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，在接受JTX-2011治療的患者中，出現(xiàn)緩解的實(shí)體瘤患者的外周血中都出現(xiàn)了表達(dá)高水平ICOS的CD4+ T細(xì)胞。這意味著表達(dá)高水平ICOS的CD4+ T細(xì)胞是能夠預(yù)測(cè)JTX-2011療效的生物標(biāo)志物。

       開發(fā)“通用型”同種異體CAR-T療法

       限制CAR-T療法使用范圍的一個(gè)主要原因是目前獲批的CAR-T療法需要從患者體內(nèi)獲取T細(xì)胞進(jìn)行制造。這一制造工藝不但耗時(shí)耗力，而且很多患者可能由于身體或疾病狀況無法提供足夠的T細(xì)胞，導(dǎo)致他們不能接受CAR-T療法。使用同種異體的CAR-T療法不但可以提高CAR-T療法的質(zhì)量，解決患者無法提供足夠T細(xì)胞的問題，而且讓CAR-T療法的使用更為便捷。下面是兩項(xiàng)在這一研究方向的合作。

       Cellectis和Allogene

       Allogene Therapeutics和Cellectis之間的合作最初由輝瑞和Cellectis公司在2014年達(dá)成。在2018年4月，Allogene與輝瑞達(dá)成協(xié)議，接管了與Cellectis公司的研發(fā)合作。根據(jù)協(xié)議，Allogene有權(quán)獲得同種異體CAR-T研發(fā)項(xiàng)目（UCART）中針對(duì)特定靶標(biāo)的在研療法的開發(fā)和推廣權(quán)益。

       這一合作中臨床進(jìn)展最快的在研療法是UCART19，這是一款靶向CD19抗原的同種異體CAR-T療法。在去年的美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布的1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在17名復(fù)發(fā)/難治性急性淋巴性白血病患者中，UCART19達(dá)到了82%的完全緩解率。這些患者在接受UCART19治療之前都接受了包含抗CD52單克隆抗體在內(nèi)的淋巴細(xì)胞清除方案。

       除此之外，今年一月，Allogene宣布FDA批準(zhǔn)該公司為第二款CAR-T療法ALLO-501遞交的IND申請(qǐng)。ALLO-501也是一款靶向CD19的同種異體CAR-T療法，使用了與UCART19不同的制造工藝。該公司計(jì)劃在今年上半年啟動(dòng)1期臨床試驗(yàn)，在復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤患者中檢驗(yàn)ALLO-501的安全性和療效。

       這一合作開發(fā)的CAR-T療法還包括靶向BCMA抗原的ALLO-715和靶向Flt3抗原的ALLO-819。ALLO-715的設(shè)計(jì)中添加了一個(gè)關(guān)閉細(xì)胞功能的開關(guān)，在治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）和其它表達(dá)BCMA抗原的癌癥的臨床前試驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的療效。Allogene計(jì)劃在今年為這款CAR-T療法遞交IND申請(qǐng)。ALLO-819是一款同樣攜帶關(guān)閉開關(guān)的同種異體CAR-T療法，用于治療急性骨髓性白血?。ˋML）。

       吉利德科學(xué)旗下Kite Pharma和Sangamo Therapeutics

       Kite和Sangamo公司在2018年2月達(dá)成研發(fā)合作協(xié)議，使用Sangamo公司的鋅指核酸酶基因編輯技術(shù)平臺(tái)來開發(fā)新一代細(xì)胞療法，這一合作的重點(diǎn)之一是利用基因編輯手段，制造同種異體的“通用型”CAR-T療法。

       根據(jù)吉利德科學(xué)在今年2月財(cái)報(bào)上的信息，該公司計(jì)劃在今年下半年遞交這一合作開發(fā)的KITE-037的IND申請(qǐng)。這是一款靶向CD19的同種異體CAR-T療法。

       雙特異性和多特異性抗體

       雙特異性和多特異性抗體正在成為癌癥免疫療法領(lǐng)域的一個(gè)新治療模式。這些抗體的一端可以與腫瘤表面的特異性抗原結(jié)合，另一端會(huì)與表達(dá)在T細(xì)胞或者天然殺傷細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，將免疫細(xì)胞募集到腫瘤周圍起到殺傷腫瘤的作用。這類T細(xì)胞或NK細(xì)胞接合器可能成為CAR-T療法的有力競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。除了連接腫瘤和免疫細(xì)胞以外，雙特異性和多特異性抗體還能夠在一個(gè)抗體中匯集多種作用方式，提供單克隆抗體無法達(dá)到的治療機(jī)會(huì)。下面是兩個(gè)這方面的例子。

       葛蘭素史克（GSK）和德國(guó)默克

       葛蘭素史克和德國(guó)默克在今年2月達(dá)成研發(fā)協(xié)議，共同開發(fā)和推廣名為M7824的雙功能融合蛋白免疫療法。M7824是一款“first-in-class”同時(shí)靶向PD-L1和TGF-β信號(hào)通路的創(chuàng)新療法。它將完全人源化的抗PD-L1受體與人類TGF-β受體II的細(xì)胞外蛋白域融合在一起。從而在阻斷PD-L1信號(hào)通路的同時(shí)，起到在同一位置捕捉TGF-β的作用。在晚期腫瘤的腫瘤微環(huán)境中TGF-β水平通常較高，它能夠抑制T細(xì)胞的炎癥性和細(xì)胞**分化，從而降低T細(xì)胞的效應(yīng)功能。

       因此，M7824可能通過降低腫瘤微環(huán)境的免疫抑制能力，讓腫瘤對(duì)PD-L1抑制劑的敏感性增加。這款雙功能融合蛋白的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于，抗PD-L1抗體可以起到靶向遞送的作用，讓M7824主要在腫瘤微環(huán)境中捕捉TGF-β，從而降低了阻斷TGF-β信號(hào)通路可能帶來的毒副作用。

       在作為2線療法治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床研究中，M7824在表達(dá)高水平PD-L1的NSCLC患者中的客觀緩解率（ORR）達(dá)到86%。這一表現(xiàn)優(yōu)于抗PD-1抗體在同類患者中的表現(xiàn)。目前，M7824在2期臨床試驗(yàn)中作為一線療法治療表達(dá)PD-L1的晚期NSCLC患者，其療效將與抗PD-1抗體pembrolizumab進(jìn)行比較。在2019年，將有8項(xiàng)與M7824相關(guān)的臨床研究啟動(dòng)或正在進(jìn)行中。

       羅氏旗下基因泰克（Genentech）和Affimed

       基因泰克公司在2018年8月與Affimed達(dá)成研發(fā)協(xié)議，利用Affimed公司的重定向優(yōu)化細(xì)胞殺傷平臺(tái)（Redirected Optimized Cell Killing, ROCK）技術(shù)平臺(tái)，開發(fā)能夠?qū)⑻烊粴?xì)胞（NK）和T細(xì)胞募集到腫瘤細(xì)胞附近的雙特異性或多特異性抗體。

       根據(jù)協(xié)議，雙方將利用ROCK技術(shù)平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)靶向多種實(shí)體瘤和血癌靶標(biāo)的候選產(chǎn)品。目前這一合作還沒有公布任何產(chǎn)品信息，不過今年3月，Affimed宣布它達(dá)到了與基因泰克合作協(xié)議中的一個(gè)臨床前里程碑。

       讓癌癥免疫療法更為安全

       癌癥免疫療法雖然可以起到卓越的療效，但是它也可能引發(fā)嚴(yán)重的毒副作用。CAR-T療法引發(fā)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）就是治療過程中最顯著的毒副作用之一。為了提高CAR-T療法的安全性，新一代的CAR-T療法中加入了能夠關(guān)閉CAR-T功能的安全開關(guān)，從而能夠?qū)AR-T細(xì)胞的作用進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)控。本文中提到某些同種異體CAR-T療法已經(jīng)采取了這種設(shè)計(jì)。而在免疫檢查點(diǎn)抑制劑方面，類似的研究也在進(jìn)行，下面就是一個(gè)這方面合作的例子。

       百時(shí)美施貴寶（BMS）和CytomX Therapeutics

       百時(shí)美施貴寶和CytomX的研發(fā)協(xié)議最初在2014年達(dá)成，在2017年雙方擴(kuò)展了研發(fā)協(xié)議，使用CytomX的Probody藥物開發(fā)平臺(tái)總計(jì)開發(fā)針對(duì)12個(gè)靶標(biāo)的免疫療法（其中10個(gè)為腫瘤學(xué)靶標(biāo)）。

       CytomX的Probody技術(shù)平臺(tái)能夠設(shè)計(jì)出獨(dú)特的抗體類藥物，Probody抗體與抗原結(jié)合的位點(diǎn)被多肽鏈擋住，只有在腫瘤微環(huán)境中，擋住結(jié)合位點(diǎn)的多肽鏈才會(huì)被切除，導(dǎo)致治療性抗體只會(huì)與腫瘤組織中表達(dá)的抗原相結(jié)合，從而降低了抗體療法的毒副作用。

       ▲Probody作用機(jī)理（圖片來源：CytomX官網(wǎng)）

       CytomX利用這一技術(shù)對(duì)多種靶向免疫檢查點(diǎn)蛋白的單克隆抗體進(jìn)行改良，改善它們的安全性和耐受性。BMS已經(jīng)選擇了靶向CTLA-4的Probody抗體療法BMS-986249進(jìn)行進(jìn)一步開發(fā)，它將在1/2期臨床試驗(yàn)中作為單藥療法，或者與BMS的nivolumab聯(lián)用，治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。CytomX的藥物研發(fā)管線中還包括靶向PD-1和PD-L1的Probody抗體療法，以及靶向其它靶標(biāo)的Probody抗體偶聯(lián)藥物，旨在利用Probody的特性進(jìn)一步降低這些療法的毒副作用。

       從這些合作中可以看出，無論是提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效和安全性，還是擴(kuò)展CAR-T療法的應(yīng)用范圍，或是開創(chuàng)創(chuàng)新癌癥免疫療法治療模式，癌癥免疫領(lǐng)域的進(jìn)展非常迅猛和多樣化。我們期待未來的癌癥免疫療法能夠更為安全有效，為更多癌癥患者造福。

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