2019年第1季度，F(xiàn)DA曾長(zhǎng)時(shí)間處于停擺關(guān)門狀態(tài)，但是批準(zhǔn)的新藥數(shù)量相比2018年第1季度并沒(méi)有減少，同為6個(gè)。而且略顯巧合的是，都是4個(gè)新分子實(shí)體和2個(gè)新生物制品。

       從適應(yīng)癥來(lái)看，2019年第1季度沒(méi)有腫瘤新藥獲得FDA批準(zhǔn)，但是獲得性血栓性血小板減少性紫癜、片形血吸蟲(chóng)病、產(chǎn)后抑郁這3種疾病迎來(lái)首個(gè)獲批上市的藥物，給臨床急需的患者帶來(lái)了治療新選擇。下面逐一進(jìn)行介紹。

       NO.1 **（prabotulinumtoxinA）

       公司：Evolus

       規(guī)格/劑型：100U，注射劑

       給藥方式： 肌內(nèi)注射

       審批路徑： 標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)

       **（prabotulinumtoxinA）是醫(yī)學(xué)美容公司Evolus開(kāi)發(fā)的一種乙酰膽堿釋放抑制劑和神經(jīng)肌肉阻斷劑。FDA批準(zhǔn)**用于治療成人眉間紋（又稱皺眉紋）。

       眉間紋是一種常見(jiàn)的面部表情紋，出現(xiàn)在雙眉之間，呈現(xiàn)為“川”字形，并且會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而進(jìn)一步加深，給人帶來(lái)一種憂愁、衰老的感覺(jué)。在整形醫(yī)學(xué)界，眉間紋的主要治療方法包括除皺術(shù)、激光治療、注射填充法。其中注射填充法就是采用注射肉毒桿菌或玻尿酸等藥物，暫時(shí)性地去除皺紋，并使表皮變得光滑緊致，恢復(fù)自然的感覺(jué)。

       艾爾建產(chǎn)品**目前是神經(jīng)毒素市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)者，也是美國(guó)唯一批準(zhǔn)的900kDa肉毒桿菌A型肉毒毒素。2018年**為艾爾建帶來(lái)了35.77億美元的收入，與去年相比增長(zhǎng)了11.6%。

       這是**第二次面對(duì)FDA審查后獲批。**前稱為DWP-450。去年5月，該產(chǎn)品被FDA拒絕，理由是與化學(xué)、制造和控制（CMC）過(guò)程相關(guān)的項(xiàng)目存在缺陷。Evolus在去年8月重新提交了**的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。**全球性臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目 TRANSPARENCY一共在全球招募了 2100 多例眉間紋受試者，這個(gè)項(xiàng)目包括兩項(xiàng)美國(guó)關(guān)鍵性III期研究、一項(xiàng)歐洲聯(lián)合加拿大的大型III期研究，以及兩項(xiàng)長(zhǎng)期安全性研究。

       其獲批批主要是基于來(lái)自兩項(xiàng)美國(guó)III期隨機(jī)化，多中心，雙盲，安慰劑-對(duì)照臨床試驗(yàn)EV-001 和 EV-002 研究。該試驗(yàn)納入654例中度至重度眉間紋受試者（多數(shù)為女性），以 3：1 的比例隨機(jī)分組，分別在眉間 5 個(gè)點(diǎn)注射 ** 或安慰劑，治療30天后，依照全球美學(xué)改善量表（Global Aesthetic Improvement Scale）進(jìn)行評(píng)分，研究者發(fā)現(xiàn)，** 組分別有 67.5%（EV-001）和 70.4%（EV-002）的受試者，其眉間至少 2 個(gè)點(diǎn)的皺紋獲得明顯改善，而對(duì)照的安慰劑組僅分別為 1.2%（EV-001）和1.3%（EV-002）。

       NO.2 Cablivi（caplacizumab-yhdp）

       規(guī)格/劑型：11mg/瓶，注射劑

       給藥方式： 靜脈或者皮下注射

       審批路徑： 優(yōu)先審評(píng)；孤兒藥

       2月6日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)賽諾菲旗下Ablynx公司開(kāi)發(fā)的Cablivi（caplacizumab-yhdp）上市，用于治療一種罕見(jiàn)凝血障礙——獲得性血栓性血小板減少性紫癜（aTTP）的成人患者，這也是美國(guó)批準(zhǔn)的首款專門治療aTTP的療法。

       Caplacizumab是一種二價(jià)抗血管性血友病因子（vWF）的納米抗體，后者是一種只含有一個(gè)蛋白域的抗體片段，源于駱駝?lì)悇?dòng)物體內(nèi)只含有重鏈的抗體。其由兩個(gè)相同的人源化構(gòu)建塊組成，通過(guò)三丙氨酸接頭連接。 Caplacizumab-yhdp通過(guò)重組DNA技術(shù)在大腸桿菌中產(chǎn)生，并且具有約28kDa的分子量。這種單蛋白域抗體片段不但具有與抗原結(jié)合的能力，而且具有分子量低，穩(wěn)定性高等優(yōu)勢(shì)。

       注射用Cablivi（caplacizumab-yhdp）是一種無(wú)菌，白色，不含防腐劑的凍干粉末。 每個(gè)單劑量小瓶遞送11mg caplacizumab-yhdp，無(wú)水檸檬酸（0.18mg），聚山梨醇酯-80（0.10mg），蔗糖（62mg）和檸檬酸三鈉二水合物（4.91mg）。用1mL無(wú)菌注射用水（USP）重建后，最終濃度為11mg / mL，pH約為6.5。

       Cablivi采用分階段方式給藥。

       治療的第一天：在血漿交換前至少15分鐘靜脈注射11mg，然后在第1天血漿置換完成后皮下注射11mg。

       在每日血漿交換期間的后續(xù)治療：在血漿交換后每天一次皮下注射11mg。

       血漿置換期后的治療：在最后一次血漿置換后，每天一次皮下注射11mg，持續(xù)30天。

       如果在初始治療過(guò)程后，仍存在持續(xù)性潛在疾病（例如抑制ADAMTS13活性水平）的跡象，則治療可延長(zhǎng)最多28天。

       如果患者在CABLIVI上經(jīng)歷超過(guò)2次aTTP復(fù)發(fā)，則停止CABLIVI。

       aTTP是一種危及生命的免疫性凝血障礙。患者的主要特征為在全身小血管中出現(xiàn)大規(guī)模凝血，導(dǎo)致嚴(yán)重血小板減少癥，微血管病性溶血性貧血，組織缺血和廣泛器官損傷，尤其是大腦和心臟。目前標(biāo)準(zhǔn)療法為每日進(jìn)行血漿置換（PEX）和使用免疫抑制療法。然而即便接受標(biāo)準(zhǔn)療法的治療，aTTP發(fā)作仍然與高達(dá)20%的死亡率相關(guān)，大多數(shù)死亡出現(xiàn)在患者確診后30天內(nèi)。

       本次批準(zhǔn)是基于Cablivi在名為HERCULES的隨機(jī)雙盲，含安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明，將Cablivi加入到標(biāo)準(zhǔn)治療方案中導(dǎo)致患者血小板水平正?；臅r(shí)間顯著縮短。同時(shí)，Cablivi顯著降低與aTTP相關(guān)的死亡率，aTTP復(fù)發(fā)率，和在試驗(yàn)期間出現(xiàn)至少一次主要血栓栓塞事件的幾率。重要的是，Cablivi可以讓PEX的使用出現(xiàn)具有臨床意義的減少并且縮短患者在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）接受治療的時(shí)間。

       NO.3 Egaten（triclabendazole）

       規(guī)格/劑型： 250mg

       給藥方式： 口服；10mg/kg，每日2次

       審批路徑： 優(yōu)先審評(píng)；孤兒藥

       2月13日，諾華宣布FDA批準(zhǔn)Egaten（triclabendazole，三氯苯達(dá)唑） 上市，用于治療6歲以上片形血吸蟲(chóng)病患者。該產(chǎn)品是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)這種疾病的治療藥物，也是WHO當(dāng)前推薦的唯一一個(gè)片形血吸蟲(chóng)病治療藥物，并被列入WHO的基本藥物清單。

       片形吸蟲(chóng)病又稱為肝吸蟲(chóng)感染，是一種被忽視的熱帶疾病。全世界有大約240萬(wàn)患者，另有1.8億人口有風(fēng)險(xiǎn)患病。它是由兩種寄生扁形蟲(chóng)造成，當(dāng)人們食用受到幼蟲(chóng)污染的食物時(shí)，這些寄生蟲(chóng)就可能進(jìn)入體內(nèi)。如果不加以治療，片形吸蟲(chóng)病可導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛和不適，導(dǎo)致生活質(zhì)量和生產(chǎn)能力下降。

       WHO在片形吸蟲(chóng)病爆發(fā)時(shí)會(huì)提供這款藥物，并且在片形吸蟲(chóng)病流行國(guó)家定期使用這種藥物。FDA對(duì)Egaten的批準(zhǔn)將會(huì)促進(jìn)這款藥物被進(jìn)口到這些疾病流行國(guó)家，從而確保足夠的藥物庫(kù)存。片形吸蟲(chóng)病被FDA定為被忽視的熱帶病，這一批準(zhǔn)為諾華帶來(lái)一張優(yōu)先審評(píng)券（priority review voucher）。

       NO.4 Zulress（brexanolone）

       規(guī)格/劑型： 5mg/ml；注射劑

       給藥方式： 靜脈注射

       審批路徑： 優(yōu)先審評(píng)

       3月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Sage Therapeutics公司用于治療產(chǎn)后抑郁癥的新藥Zulress（brexanolone）。該款藥物可在注射的60h后顯著改善患者的抑郁量表評(píng)分，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)產(chǎn)后抑郁的新藥。

       去年11月2日，F(xiàn)DA**藥理學(xué)藥物咨詢委員會(huì)和藥物安全與風(fēng)險(xiǎn)管理咨詢委員會(huì)以17:1的投票結(jié)果支持brexanolone獲批上市，但要求Sage向FDA提交了一份建議的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和減輕策略（REMS），其中包含確保安全使用的元素（ETASU）。FDA也在11月23日宣布將Zulress的審批期限延長(zhǎng)3個(gè)月，即從2018年12月19日延長(zhǎng)至2019年3月19日。

       Brexanolone由Sage開(kāi)發(fā)，是突觸和突觸外γ-氨基丁酸 A 型受體（GABAA 受體）的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。GABAA受體和NMDA（N-methyl-D-aspartate）受體分別起到抑制和刺激大腦神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)的作用。這兩種受體活性之間的失衡是包括抑郁癥在內(nèi)的多種**疾病的原因。

       在最新發(fā)表在《柳葉刀》上的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示：所有劑量brexanolone治療組均取得了預(yù)期的療效，在治療第60小時(shí)，與安慰劑組相比，brexanolone治療組抑郁量表評(píng)分顯著降低。

       PPD是一種明顯且容易識(shí)別的嚴(yán)重抑郁癥，通常在妊娠晚期或分娩后4周內(nèi)開(kāi)始發(fā)生，是孕產(chǎn)婦產(chǎn)后自殺的首要原因，也是分娩最常見(jiàn)的醫(yī)學(xué)并發(fā)癥。主要臨床表現(xiàn)包括明顯的功能障礙、抑郁情緒、喪失對(duì)新生兒的興趣，同時(shí)還伴隨相關(guān)的抑郁癥癥狀，如食欲不振、睡眠障礙、注意力不集中、無(wú)精打采、自尊心不足、自殺傾向。

       全球有3億產(chǎn)后抑郁癥患者，美國(guó)每年大約40萬(wàn)例，我國(guó)報(bào)道的PPD患病率1.1％～52.1％，平均為14.7％，更是有50%～80%會(huì)出現(xiàn)產(chǎn)后抑郁的情緒。

       NO.5 Sunosi（solriamfetol）

       規(guī)格/劑型： 75mg,150mg，片劑

       給藥方式： 口服，每日1次，每次 75mg~150mg

       審批路徑： 標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)

       solriamfetol是一種選擇性多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（DNRI）。Jazz制藥公司從Aerial BioPharma公司獲得了solriamfetol除亞洲部分地區(qū)之外的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。SK生物制藥公司是該化合物的發(fā)現(xiàn)者，該公司擁有solriamfetol在韓國(guó)、中國(guó)、日本在內(nèi)的12個(gè)亞洲國(guó)家市場(chǎng)的權(quán)利。在美國(guó)，solriamfetol還被FDA授予治療發(fā)作性睡病的孤兒藥資格。

       Jazz制藥公司已完成了solriamfetol治療與阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和發(fā)作性睡病相關(guān)日間嗜睡的III期TONES項(xiàng)目。該項(xiàng)目包括4個(gè)研究：solriamfetol在發(fā)作性睡病成人患者中治療日間嗜睡（TONES-2研究）、在OSA成人患者中治療日間嗜睡（TONE-3研究，TONE-4研究）、以及用于發(fā)作性睡病或OSA成人患者治療日間嗜睡的長(zhǎng)期安全性和維持療效研究（TONES-5研究）。今年6月，Jazz制藥公司在聯(lián)合專業(yè)睡眠學(xué)會(huì)年會(huì)上公布了TONE-5的長(zhǎng)期安全性和維持療效數(shù)據(jù)，并在2017年的APSS年會(huì)上公布了TONES-2、TONES-3、TONES-4研究的數(shù)據(jù)。

       NO.6 Mayzent（siponimod）

       規(guī)格/劑型：0.25mg，2mg，片劑

       給藥方式： 口服

       審批路徑： 優(yōu)先審評(píng)

       3月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華公司的新型口服新藥Mayzent（siponimod）片劑上市，用于治療成人多發(fā)性硬化癥。

       多發(fā)性硬化癥（MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥性自身免疫疾病，其破壞大腦與身體其他部分之間的通信，是成人中神經(jīng)殘疾的最常見(jiàn)原因之一，多發(fā)病于青、中年，女性較男性多見(jiàn)。成人MS主要有3種類型：復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）、繼發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（PPMS）。RRMS是最常見(jiàn)類型的MS，約占所有MS病例的85%。

       SPMS是MS的一種嚴(yán)重病程類型，治療效果差，預(yù)后不佳，疾病修飾療法一般無(wú)效。SPMS通常由RRMS在幾次復(fù)發(fā)后逐漸發(fā)展形成，無(wú)明顯緩解。據(jù)估計(jì)，大約有25%的RRMS患者在最初確診的10年內(nèi)會(huì)發(fā)展為SPMS，癥狀逐漸惡化，伴隨神經(jīng)功能漸進(jìn)性退化和殘疾累積，治療方法十分有限。

       Siponimod是鞘氨醇-1-磷酸受體(S1PR)的選擇性調(diào)節(jié)劑，是Gilenya（芬戈莫德）的升級(jí)產(chǎn)品。Gilenya最早在2010/9/21獲批，用于成人復(fù)發(fā)型MS患者，是首個(gè)用于降低MS患者復(fù)發(fā)頻率的口服療法。2018/5/11，Gilenya還被擴(kuò)大用于10歲以上兒童和青少年MS患者，成為首個(gè)治療兒童MS的藥物。Gilenya的2018年全球銷售額創(chuàng)下了33.41億美元的歷史新高，不過(guò)在2018年底遭遇了FDA的安全警告。

       Mayzent的獲批基于在1651名患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果。受試患者通過(guò)服用Mayzent與安慰劑進(jìn)行比較，入組患者要求在前兩年患有殘疾進(jìn)展的SPMS，并且在入組前三個(gè)月沒(méi)有復(fù)發(fā)。研究的主要終點(diǎn)是三個(gè)月確診殘疾進(jìn)展的時(shí)間。諾華對(duì)siponimod寄予厚望，認(rèn)為其是可以挑戰(zhàn)現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法的藥物，在向FDA提交上市申請(qǐng)時(shí)還搭上了價(jià)格不菲的優(yōu)先審評(píng)券。

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