AACR | PARP抑制劑雙特異性抗體等熱點(diǎn)領(lǐng)域的進(jìn)展

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來(lái)源：藥明康德

2019-04-03

在4月3日的AACR盤(pán)點(diǎn)中，藥明康德的微信團(tuán)隊(duì)將與您分享三個(gè)熱點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，它們分別是“不限癌種”的靶向藥開(kāi)發(fā)，PARP抑制劑，和雙特異性抗體。

2018年，Loxo Oncology的“不限癌種”靶向療法Vitrakvi獲得FDA批準(zhǔn)，成為首款不限癌種，治療攜帶NTRK基因融合變異實(shí)體瘤患者的靶向療法。而Loxo公司在Vitrakvi獲批之前，已經(jīng)開(kāi)始開(kāi)發(fā)新一代的TRK抑制劑。雖然Vitrakvi作為T(mén)RK抑制劑，在治療實(shí)體瘤患者時(shí)達(dá)到了75%的緩解率，但是，隨著時(shí)間的推移，腫瘤會(huì)獲得對(duì)TRK抑制劑產(chǎn)生抗性的基因突變，因此開(kāi)發(fā)能夠?qū)@些腫瘤有效的新一代抑制劑刻不容緩。

4月2日，拜耳（Bayer）公司公布了Loxo公司開(kāi)發(fā)的新一代TRK抑制劑LOXO-195在早期臨床試驗(yàn)中的結(jié)果。拜耳在Loxo公司被禮來(lái)收購(gòu)之后獲得了LOXO-195的獨(dú)家研發(fā)權(quán)益。LOXO-195能夠抑制已經(jīng)對(duì)已有TRK抑制劑產(chǎn)生抗性的TRK蛋白的活性。試驗(yàn)結(jié)果表明，在20名已經(jīng)接受過(guò)一種TRK抑制劑治療，并且對(duì)它產(chǎn)生抗性的實(shí)體瘤患者中，LOXO-195獲得了45%的客觀(guān)緩解率（ORR）。這一研究雖然還處于早期臨床階段，但是它表明LOXO-195可能幫助解決那些對(duì)已有TRK抑制劑產(chǎn)生抗性的實(shí)體瘤患者的未竟醫(yī)療需求。

PARP抑制劑是通過(guò)“合成致死”機(jī)制，治療攜帶BRCA基因突變或者同源重組DNA修復(fù)機(jī)制缺失的腫瘤的一類(lèi)藥物。它們?cè)谥委熉殉舶┖腿橄侔┓矫嬉呀?jīng)表現(xiàn)出卓越的療效。而最近的研究表明這類(lèi)藥物還可以在乳腺癌以外的癌癥類(lèi)型中一展身手。2019年2月，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）開(kāi)發(fā)的Lynparza作為維持療法，在治療胰腺癌的3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。而4月3日在A(yíng)ACR大會(huì)上，Clovis公司的PARP抑制劑Rubraca在治療胰腺癌的2期臨床試驗(yàn)中也獲得了積極數(shù)據(jù)。

在這項(xiàng)注冊(cè)42名晚期胰腺癌患者的單臂2期臨床試驗(yàn)中，Rubraca作為一線(xiàn)維持療法，治療已經(jīng)接受過(guò)鉑基化療并且疾病在過(guò)去四個(gè)月中沒(méi)有進(jìn)展的患者。這些患者都攜帶致病性生殖系或體細(xì)胞BRCA1， BRCA2或PALB2基因突變。

中期數(shù)據(jù)分析表明，在19名能夠進(jìn)行評(píng)估的患者中，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到9.1個(gè)月。在這19名患者中，一名患者達(dá)到完全緩解，6名患者達(dá)到部分緩解。這些患者分別攜帶生殖系BRCA2基因突變（n=4），生殖系PALB2基因突變（n=2），和體細(xì)胞BRCA2基因突變（n=1）。

這些初步數(shù)據(jù)，與Lynparza的3期數(shù)據(jù)相結(jié)合，表明PARP抑制劑可能為晚期胰腺癌提供一種新的治療方式。大約5-8%的胰腺癌患者攜帶BRCA1，BRCA2或PALB2致病性突變。

雙特異性抗體和多特異性抗體正在成為癌癥治療的一種新模式。在A(yíng)ACR大會(huì)上，Inovio公司公布了該公司的創(chuàng)新DNA編碼的雙特異性T細(xì)胞接合器（dBiTE）的臨床前數(shù)據(jù)。雙特異性T細(xì)胞接合器（BiTE）的一端可以與腫瘤表面的特異性抗原結(jié)合，而另一端可以與T細(xì)胞表面的CD3受體結(jié)合，將T細(xì)胞募集到腫瘤周?chē)?，起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。

而B(niǎo)iTE類(lèi)型的蛋白面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)是這些蛋白的穩(wěn)定性不高，導(dǎo)致患者需要頻繁接受治療。Inovio公司的創(chuàng)新策略在于將編碼BiTE蛋白的DNA導(dǎo)入人體細(xì)胞中，讓人體細(xì)胞成為生產(chǎn)BiTE的“工廠(chǎng)”，從而持續(xù)提供BiTE蛋白。

在A(yíng)ACR公布的臨床前研究表明，Inovio開(kāi)發(fā)的靶向HER2蛋白的dBiTE在小鼠的乳腺癌和卵巢癌模型中，一次治療后能夠在小鼠體內(nèi)維持4個(gè)月的高水平BiTE蛋白表達(dá)。而且靶向HER2的dBiTE能夠有效激發(fā)T細(xì)胞對(duì)表達(dá)HER2的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞**，導(dǎo)致接近完全的腫瘤清除。

Inovio公司總裁和首席執(zhí)行官Joseph Kim博士表示，基于這些積極的臨床前結(jié)果，該公司準(zhǔn)備迅速將dBiTE在研療法推入臨床開(kāi)發(fā)階段。

4月4日，AACR大會(huì)將進(jìn)入最后一天，還有哪些癌癥研究的最新結(jié)果將會(huì)與大家見(jiàn)面呢？讓我們拭目以待。

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